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[其他]抗炎藥劑無效

專利信息
申請號: 88100585 申請日: 1988-01-11
公開(公告)號: CN88100585A 公開(公告)日: 1988-10-12
發明(設計)人: 達雷爾·馬克·加賓斯基 申請(專利權)人: 伊萊利利公司
主分類號: C07D257/04 分類號: C07D257/04;C07D59/90;C07D59/353;C07D149/273;C07D149/32;A61K31/395;A61K31/19
代理公司: 中國專利代理有限公司 代理人: 楊九昌,馬崇德
地址: 美國印*** 國省代碼: 暫無信息
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要: 發明提出作為白三烯對抗藥的苯衍生物,這些衍生物的制劑,制備這些衍生物的中間產物和使用這些衍生物醫治因白三烯過量釋放而引起的疾病的方法。
搜索關鍵詞: 抗炎藥
【主權項】:
1、具有Ⅰ式的化合物及其藥用鹽的制備方法式中A和D各是氰基,-COOR1式的基團或5-四唑基;n是0或1;Y是-O-,-CO-,-CH2CO-,-C(=NOH)-,-CHOH-,-CH2-或-C(=CH2)-;m是0-3;E是-O-或-CH2-;P是0-16;Z是-H或-G-Q,其中G是一個鍵,-O-,-S(O)t-,-NH-或-CH=CH-,Q是苯基或由一個或兩個以下基團取代的苯基,這些取代基有鹵素,C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,硝基,氨基,三氟甲基,羥基和-S(O)p-(C1-C3烷基);p和t各是0-2;R1是氫原子或C1-C3烷基;此方法包括a)Ⅱ式化合物與Ⅲ式化合物反應,式中A1是-COO(C1-C3烷基)或氰基,n是Ⅰ式中確定的相同的數字,W是0或1,式中D1是-COO-(C1-C3烷基)的基團或氰基,m,E,p和Z與Ⅰ式中的相同,該反應在Lewis酸催化劑存在下進行得出的Ⅰ式化合物中Y是-CO-和-CH2CO-的基團,A和D各是-COO-(C1-C3烷基)式基團或氰基;b)Ⅵ式化合物與Ⅶ式化合物反應式中A′是氰基或-COO(C1-C3烷基)式的基團,n與式Ⅰ下指出的相同,式中W是0或1,D是氰基或-COO(C1-C3烷基)式所示的基團,m,E,p和Z與Ⅰ式中的相同,該反應在Lewis酸催化劑存在下進行,得出的Ⅰ式化合物中A和D各是氰基或-COO(C1-C3烷基)式所示的基團,Y是-CO-或-COCH2-式所示的基團;c)Ⅸ式化合物與前面的Ⅲ式化合物反應,式中n與Ⅰ式中的定義相同,該反應在氯代烴溶劑中,在Lewis酸催化劑存在下進行,生成Ⅰ式化合物,更準確地說,為具有式Ⅺ和Ⅻ的化合物:式中D1是氰基或-COO(C1-C3烷基)基團,m,E,p和Z與Ⅰ式中的相同;d)ⅩⅢ式化合物與ⅩⅣ式化合物反應式中A′是氰基或-COO(C1-C3烷基)基團,n與Ⅰ式中的相同,ⅩⅣ式化合物是式中D′是氰基或式-COO(C1-C3烷基)基團,m,E,p和Z與Ⅰ式中的相同;在ⅩⅢ式和ⅩⅣ中,G和T中一個是碘基或溴基,G和T的另一個是羥基;反應混合物先用堿金屬的堿處理,在G和T處生成酚的堿金屬鹽,然后再加入芳基鹵化物(其中G和T是碘基或溴基),并隨意地加入銅鹽,生成的I式化合物中Y是-O-,A和D各是氰基或-COO(C1-C3烷基)基團,n,m,p,E和Z與I式中的相同;e)化合物與乙酸中的氫溴酸或與熔化的吡啶鹽酸鹽作用去甲基化生成式的化合物,將該化合物再酯化得出下式化合物:式中R′1是C1-C3烷基或羧基保護基;再用烯丙基氯或烯丙基溴烷基化,得到下式化合物式中R′1與上述的意義相同,此結構的化合物在惰性溶劑中加熱,重排成下式化合物式中R′1與上述的意義相同,將這一化合物用式(式中X是碘基、溴基、氯基或甲磺酰基,Z和p與I式中的相同)的烷基化試劑再進行烷基化(可有強堿存在),得出下式化合物式中R′1如上所述,Z和p與I式中的相同,該化合物再先氧化成醇式式中R′1如前所述,p和Z與I式中所述相同,然后再氧化成XVII式的I化合物式中p和Z與I式中的相同,R′1如上所定義;f)將化合物(式中R1是C1-C3烷基,Y和m與I式的相同)用在乙酸中的氫溴酸或用熔化的吡啶鹽酸鹽去甲基化;然后將去甲基化的化合物與酯化試劑反應,保護羧基,生成下式化合物式中m和n如I式中的定義,R′1是羧基保護基,該化合物再與烷基化試劑(式中X是好的離去基團,如氯基、溴基、碘基或甲碘酸基;Z和p與I式中的定義相同)反應,生成下式化合物式中p,m和n與I式中的定義相同,R′1是羧基保護基;g)Y是-CO-或-CH2CO-基的I式化合物與氫硼化物氫化試劑反應生成Y是-CH2CHOH-或-CHOH-的式I的化合物;h)Y是-CH2-基的I式化合物在轉化金屬催化劑(可有載體)存在下與氫氣反應,或i)Y是-CO-基的I式化合物與羥胺反應生成Y是式-C(=NOH)-基的式I的化合物;j)在標準的Wittig反應條件下,Y是-CO-基的I式化合物反應生成Y是-C(=CH2)-基的式I的化合物;k)將G是-S(O)t-1-基團的I式化合物用氧化劑氧化生成G是-S(O)t-基團的I式化合物,其中t是1或2;l)將Z是-G-Q基團(Q是帶有1個或2個-S(O)p-1-(C1-C3烷基)取代基的苯基)的I式化合物用氧化劑氧化,得出相應的I式化合物,其中Q是帶有1個或2個-S(O)p-(C1-C3烷基)取代基的苯基(p是1或2);m)將A和D中至少有一個是式的I式化合物用C1-C3烷基的酯化試劑酯化,生成A和D至少有一個是-COO(C1-C3烷基)的I式化合物;n)將A和D中至少有一個是-COO(C1-C3烷基)的I式化合物用水解法去酯化,生成A和D中至少有一個是-COOH的I式化合物或其藥用鹽;o)將IB化合物或其藥用鹽與疊氮化試劑(如疊氮化鈉)反應,生成A和D中至少有一個是5-四唑基的I式化合物,式中A和D至少有一個是氰基,另一個是-COOR1或-5-四唑基;n是0或1;Y是-O-,-CO-,-CH2CO-,-C(=NOH)-,-CHOH,-CH2-,或-C(=CH2)-;m是0至3;E是-O-或-CH2-;p是0-16;Z是-H或-G-Q,其中G是一個鍵,-O-,-S-(O)t-,-NH-或-CH=CH-,R1是氫原子或C1-C3烷基;Q是苯基或由一個或兩個以下基團取代的苯基:鹵代基,C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,硝基、氨基,三氟甲基,羥基和-S(O)p-(C1-C3烷基),p和t各是0-2。
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