[其他]抗炎藥劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88100585
• 申請日: 1988-01-11
• 公開（公告）號(hào): CN88100585A
• 公開（公告）日: 1988-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 達(dá)雷爾·馬克·加賓斯基
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04;C07D59/90;C07D59/353;C07D149/273;C07D149/32;A61K31/395;A61K31/19
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌,馬崇德

本發(fā)明涉及新的白三烯對抗藥，該物質(zhì)不僅作為過敏性反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì)白三烯（即LTC₄，LTD₄，和LTE₄）的對抗藥是有效的，而且對白三烯LTB₄也是有效的。LTB₄是引起如牛皮癬和腸炎疾病等炎癥疾病的物質(zhì)。

肺變應(yīng)性反應(yīng)領(lǐng)域中的研究提供的證據(jù)表明，由脂氧合酶作用生成的花生四烯酸衍生物與多種疾病有關(guān)。某些花生四烯酸代謝物是稱之為白三烯的廿四酸的同一類的物質(zhì)。這種物質(zhì)中的三種通常被認(rèn)為是引起稱為過敏性反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）的主要成分。

白三烯B₄（LTB₄）是一種初期發(fā)炎類脂化合物，它與牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，慢性肺病，腸炎以及其它以浸潤和多形核白血球聚集為特征的炎癥的病因有關(guān)。多形核白血球聚集時(shí)釋放能引起炎癥的組織降低酶和引起炎癥的活性化學(xué)物質(zhì)。因而，LTB₄的對抗作用就能提供一種治療這些疾病的新方法。

與此相似，白三烯D₄（LTD₄）的對抗藥也顯示出能治療過量釋放LTD₄的疾病，這些疾病包括速發(fā)型過敏性反應(yīng)（如氣喘和休克）。

本文透露具有下式基本結(jié)構(gòu)的白三烯對抗藥：

這類化合物最早在歐洲專利說明書108592，132366和132367中提出。意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物不僅是LTD₄的對抗藥，而且很多也是LTB₄的對抗藥。LTB₄是引起慢性炎癥〔如牛皮癬和腸炎（IBD）〕的重要物質(zhì)。目前無論對牛皮癬還是IBD都沒有有效的醫(yī)治方法。

本發(fā)明提出了具有式Ⅰ的新化合物及其藥用鹽，

式中A和D各是氰基，-COOR₁，或5-四唑基;

n是0或1;

Y是-O-，-CO-，-CH₂CO-，-C（＝NOH）-，-CHOH-，-CH₂-，或-C（＝CH₂）-;

m是0-3;

E是-O-或-CH₂-;

P是0-16;

Z是-H或-G-Q，其中

G是一個(gè)鍵，-O-，-S（O）_t-，-NH-，或-CH＝CH-;

Q是苯基或由一個(gè)或兩個(gè)以下取代基取代的苯基，取代基選自鹵素，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，羥基和-S（O）_p-（C₁-C₃烷基）;

p和t各是0-2;

R₁是氫原子或C₁-C₃烷基。

本發(fā)明的新的白三烯對抗藥可用于治療炎癥。大多數(shù)這些化合物是LTB₄的對抗藥，因此也可用于治療如牛皮癬、腸炎以及變應(yīng)性疾病（如氣喘）等，據(jù)信，這些疾病中白三烯是病因介質(zhì)。

本發(fā)明的另一方面包括上述化合物的中間產(chǎn)物。除了A和D中至少有一個(gè)是氰基或C₁-C₃烷基酯基外，中間產(chǎn)物具有上述Ⅰ式的結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明提供治療發(fā)炎或氣喘、牛皮癬和腸炎疾病的獨(dú)立的方法，這些方法包括給患這類病的哺乳動(dòng)物以有效量式Ⅰ化合物（Ⅰ式中R₁是氫原子，A和D都不是氰基）。

本發(fā)明還提出了藥物制劑，此制劑包含本發(fā)明上述的活性組分四唑或羧酸化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑。

式Ⅰa的化合物及其堿加成鹽是現(xiàn)有較好的一種白三烯對抗藥：

式中A″和D″各是-COOH或5-四唑基;

m′是0-3，最好是1或2;

p′是4-12;以及

Z與Ⅰ式中所述的相同。

下述的定義涉及貫穿本文的多種術(shù)語。

“C₁-C₃烷基”是1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪基，如甲基、乙基、丙基和異丙基。“C₁-C₃烷基”是甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基。“鹵基”是氟基、氯基、溴基和碘基。