[其他]抗炎藥劑

無效

• 申請號: 88100585
• 申請日: 1988-01-11
• 公開（公告）號: CN88100585A
• 公開（公告）日: 1988-10-12
• 發明（設計）人: 達雷爾·馬克·加賓斯基
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;C07D59/90;C07D59/353;C07D149/273;C07D149/32;A61K31/395;A61K31/19
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌,馬崇德

1、具有Ⅰ式的化合物及其藥用鹽的制備方法

式中A和D各是氰基，-COOR₁式的基團或5-四唑基；

n是0或1；

Y是-O-，-CO-，-CH₂CO-，-C(=NOH)-，-CHOH-，-CH₂-或-C(=CH₂)-；

m是0-3；

E是-O-或-CH₂-；

P是0-16；

Z是-H或-G-Q，

其中G是一個鍵，-O-，-S(O)t-，-NH-或-CH=CH-，

Q是苯基或由一個或兩個以下基團取代的苯基，這些取代基有鹵素，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，羥基和-S(O)p-(C₁-C₃烷基)；

p和t各是0-2；

R₁是氫原子或C₁-C₃烷基；

此方法包括

a)Ⅱ式化合物與Ⅲ式化合物反應，

式中A¹是-COO(C₁-C₃烷基)或氰基，n是Ⅰ式中確定的相同的數字，W是0或1，

式中D¹是-COO-(C₁-C₃烷基)的基團或氰基，m，E，p和Z與Ⅰ式中的相同，該反應在Lewis酸催化劑存在下進行得出的Ⅰ式化合物中Y是-CO-和-CH₂CO-的基團，A和D各是-COO-(C₁-C₃烷基)式基團或氰基；

b)Ⅵ式化合物與Ⅶ式化合物反應

式中A′是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)式的基團，n與式Ⅰ下指出的相同，

式中W是0或1，D是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)式所示的基團，m，E，p和Z與Ⅰ式中的相同，該反應在Lewis酸催化劑存在下進行，得出的Ⅰ式化合物中A和D各是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)式所示的基團，Y是-CO-或-COCH₂-式所示的基團；

c)Ⅸ式化合物與前面的Ⅲ式化合物反應，

式中n與Ⅰ式中的定義相同，該反應在氯代烴溶劑中，在Lewis酸催化劑存在下進行，生成Ⅰ式化合物，更準確地說，為具有式Ⅺ和Ⅻ的化合物：

式中D¹是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)基團，m，E，p和Z與Ⅰ式中的相同；

d)ⅩⅢ式化合物與ⅩⅣ式化合物反應

式中A′是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)基團，n與Ⅰ式中的相同，ⅩⅣ式化合物是

式中D′是氰基或式-COO(C₁-C₃烷基)基團，m，E，p和Z與Ⅰ式中的相同；在ⅩⅢ式和ⅩⅣ中，G和T中一個是碘基或溴基，G和T的另一個是羥基；反應混合物先用堿金屬的堿處理，在G和T處生成酚的堿金屬鹽，然后再加入芳基鹵化物(其中G和T是碘基或溴基)，并隨意地加入銅鹽，生成的I式化合物中Y是-O-，A和D各是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)基團，n，m，p，E和Z與I式中的相同；

e)化合物

與乙酸中的氫溴酸或與熔化的吡啶鹽酸鹽作用去甲基化生成式

的化合物，將該化合物再酯化得出下式化合物：

式中R^′₁是C₁-C₃烷基或羧基保護基；再用烯丙基氯或烯丙基溴烷基化，得到下式化合物

式中R^′₁與上述的意義相同，此結構的化合物在惰性溶劑中加熱，重排成下式化合物

式中R^′₁與上述的意義相同，將這一化合物用式

(式中X是碘基、溴基、氯基或甲磺酰基，Z和p與I式中的相同)的烷基化試劑再進行烷基化(可有強堿存在)，得出下式化合物

式中R^′₁如上所述，Z和p與I式中的相同，該化合物再先氧化成醇式

式中R^′₁如前所述，p和Z與I式中所述相同，然后再氧化成XVII式的I化合物

式中p和Z與I式中的相同，R^′₁如上所定義；

f)將化合物

(式中R₁是C₁-C₃烷基，Y和m與I式的相同)用在乙酸中的氫溴酸或用熔化的吡啶鹽酸鹽去甲基化；然后將去甲基化的化合物與酯化試劑反應，保護羧基，生成下式化合物

式中m和n如I式中的定義，R^′₁是羧基保護基，該化合物再與烷基化試劑

(式中X是好的離去基團，如氯基、溴基、碘基或甲碘酸基；Z和p與I式中的定義相同)反應，生成下式化合物

式中p，m和n與I式中的定義相同，R^′₁是羧基保護基；

g)Y是-CO-或-CH₂CO-基的I式化合物與氫硼化物氫化試劑反應生成Y是-CH₂CHOH-或-CHOH-的式I的化合物；

h)Y是-CH₂-基的I式化合物在轉化金屬催化劑(可有載體)存在下與氫氣反應，或

i)Y是-CO-基的I式化合物與羥胺反應生成Y是式-C(=NOH)-基的式I的化合物；

j)在標準的Wittig反應條件下，Y是-CO-基的I式化合物反應生成Y是-C(=CH₂)-基的式I的化合物；

k)將G是-S(O)_t-1-基團的I式化合物用氧化劑氧化生成G是-S(O)t-基團的I式化合物，其中t是1或2；

l)將Z是-G-Q基團(Q是帶有1個或2個-S(O)p_-1-(C₁-C₃烷基)取代基的苯基)的I式化合物用氧化劑氧化，得出相應的I式化合物，其中Q是帶有1個或2個-S(O)p-(C₁-C₃烷基)取代基的苯基(p是1或2)；

m)將A和D中至少有一個是式的I式化合物用C₁-C₃烷基的酯化試劑酯化，生成A和D至少有一個是-COO(C₁-C₃烷基)的I式化合物；

n)將A和D中至少有一個是-COO(C₁-C₃烷基)的I式化合物用水解法去酯化，生成A和D中至少有一個是-COOH的I式化合物或其藥用鹽；

o)將IB化合物或其藥用鹽與疊氮化試劑(如疊氮化鈉)反應，生成A和D中至少有一個是5-四唑基的I式化合物，

式中A和D至少有一個是氰基，另一個是-COOR₁或-5-四唑基；

n是0或1；

Y是-O-，-CO-，-CH₂CO-，-C(=NOH)-，-CHOH，-CH₂-，或-C(=CH₂)-；

m是0至3；

E是-O-或-CH₂-；

p是0-16；

Z是-H或-G-Q，其中

G是一個鍵，-O-，-S-(O)t-，-NH-或-CH=CH-，

R₁是氫原子或C₁-C₃烷基；

Q是苯基或由一個或兩個以下基團取代的苯基：鹵代基，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，硝基、氨基，三氟甲基，羥基和-S(O)p-(C₁-C₃烷基)，

p和t各是0-2。