[發(fā)明專利]球狀含藥細(xì)粒的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 99815061.4
• 申請日: 1999-10-22
• 公開（公告）號: CN1331583A
• 公開（公告）日: 2002-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石橋隆;永尾惠吾;池上謙吾;吉野廣祐;溝邊雅一
• 申請（專利權(quán)）人: 田邊制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/14;A61K9/10;A61K9/20;A61J3/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可用于生產(chǎn)易吞服控釋制劑的球狀含藥細(xì)粒的制備方法。

背景技術(shù)

已經(jīng)有各種類型的用來使患者在口服用藥治療的情況下減少用藥次數(shù)和降低毒副作用之控釋制劑的研究，這些制劑在臨床上也廣為使用。

然而由于現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的控釋制劑基本上是以片劑、顆粒、膠囊等形式使用，存在一個問題就是針對那些吞咽能力較差的嬰幼兒、老年人、重病患者等在治療時往往吞咽困難，因此更有必要發(fā)展改進(jìn)的易于吞服的控釋制劑。

為解決上述問題，人們已經(jīng)提出了含有控釋細(xì)粒的口服快速崩解片劑和懸浮劑等。但是這些制劑最好是粒度為200微米或更小以避免在服用時口感不佳(參見International?Journal?of?Pharmaceutics109，271-281(1994))，或者有必要提高控釋顆粒中藥物的含量來減少服用量。

相應(yīng)地，當(dāng)生產(chǎn)易吞服控釋制劑時，需要有一種能夠有效地生產(chǎn)出具有粒芯中藥物含量高、粒度小、粒度分布寬度窄、高度球狀且有易于包衣的平滑表面的顆粒的方法。

作為已有的造粒技術(shù)的例子，雖然日本待審專利公開第6-56700號描述了通過造粒將細(xì)粉包芯的方法，但是包芯中藥物含量為5％或更少且平均粒度為270微米或更大。

另外日本待審專利公開第5-229961號在實(shí)施例2中描述了通過將水加至乳糖和結(jié)晶纖維素中然后用離心流化造粒所制得的顆粒為球形且80％的顆粒其粒度在150-250微米范圍內(nèi)。然而這只涉及了生產(chǎn)用于不含藥物的賦形劑顆粒的方法。

攪拌造粒通常被認(rèn)為難于有效地生產(chǎn)粒度為200微米或更小的顆粒(參見7th?Eudragit?Seminar，1997，39-54頁)。

本發(fā)明公開

本發(fā)明提供了一種有效生產(chǎn)在生產(chǎn)易吞服控釋制劑所需的具有藥物含量高、粒度小、高度球狀、平滑表面且容易包衣的顆粒的方法。

經(jīng)過各種研究后本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用于易吞服控釋制劑的球狀含藥細(xì)粒可以通過簡單的方法有效地制得，此方法包括在含有藥物粉末和有溶劑保留性的賦形劑的混合物中加入粘合劑溶液，再高速混合造粒來完成本發(fā)明。

亦即本發(fā)明涉及一種平均粒度為200微米或更小的球狀含藥細(xì)粒的制備方法，其包括：在含有藥物粉末和有溶劑保留性的賦形劑的混合物中加入粘合劑溶液，再高速混合造粒。

下邊先說明用于本發(fā)明方法的材料。

[1]用于本發(fā)明方法的賦形劑具有溶劑保留性(簡稱溶劑保留賦形劑)，此賦形劑具有溶劑的非鍵合吸收特性和可形成細(xì)粒的性質(zhì)。這類賦形劑可根據(jù)藥物和溶劑等的類型合適地選擇。這類賦形劑的溶劑保留率優(yōu)選的為其干重的2-50％，特別優(yōu)選的為其干重的5-30％。

再者此處溶劑保留率是指在室溫和常壓下賦形劑內(nèi)存在的溶劑最大量與保留有溶劑的賦形劑重量(即包括溶劑的重量)之百分比。這可以通過測定賦形劑中溶劑的最大保留量和溶劑被完全除去時的重量來計(jì)算。

優(yōu)選的溶劑保留賦形劑為水保留型賦形劑，特別例子有纖維素類如微晶纖維素、甲基纖維素、sodium?carmelose、calcium?carmelose、和低取代羥丙基纖維素，淀粉類如小麥淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、α-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精。最優(yōu)選的溶劑保留賦形劑為微晶纖維素和玉米淀粉。

溶劑保留賦形劑通常以粉末的形式使用，其長軸的平均長度為40微米或更小，優(yōu)選的為1-30微米的賦形劑以及優(yōu)選比下邊提及的藥物顆粒的長軸平均長度更小的賦形劑。

雖然溶劑保留賦形劑的用量根據(jù)溶劑中藥物的溶解性、溶劑的種類、溶劑的數(shù)量等等而變化，但通常為藥物的3-50％(重量)，優(yōu)選為藥物的5-30％(重量)。

[2]用于本發(fā)明方法的藥物溶于溶劑而且可形成細(xì)粒。使用的藥物在25℃時的溶解度為1升溶劑溶解1克，優(yōu)選為1升溶劑溶解10克或更多。

藥物的特殊例子如下所列。