[發(fā)明專利]治療代謝性疾病的糖皮質(zhì)激素和甲狀腺激素受體的配體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 99809310.6
• 申請日: 1999-08-04
• 公開（公告）號: CN1311767A
• 公開（公告）日: 2001-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 西雷薩·阿珀爾維斯特;帕特里克·古埃迪;埃里克·霍爾姆格里
• 申請（專利權(quán)）人: 卡羅生物股份公司
• 主分類號: C07C59/135
• 分類號: C07C59/135;C07C69/736;C07C235/32;C07C259/04;A61K31/165;A61K31/19;A61P3/10;A61P5/16
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司
• 代理人: 樓仙英,文琦

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的化合物--肝選擇性糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和肝選擇性甲狀腺受體激動劑，制備這些化合物的方法及用這些化合物調(diào)節(jié)代謝的方法，尤其是降低血糖和低密度脂蛋白的水平。

發(fā)明背景

糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑

Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的主要問題是肝臟過多和異常地產(chǎn)生葡萄糖。這種異常是空腹高血糖的主要原因，其發(fā)生除了與胰島素釋放調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)外，亦與外周對胰島素敏感性缺陷有關(guān)。因此，降低肝葡萄糖產(chǎn)生的因素有利于治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。

有效地治療Ⅰ型糖尿病高血糖已顯示可明顯地降低眼、腎和神經(jīng)病變并發(fā)癥的發(fā)生，有證據(jù)顯示有效的治療對Ⅱ型糖尿病亦有利。現(xiàn)有的資料也提示大多數(shù)Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者并未得到理想的和最好的治療。盡管可用幾種不同類型的胰島素治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病，以及許多種其他的治療方法，包括刺激胰島素釋放的藥物(如磺酰脲)，影響肝葡萄糖產(chǎn)生(如二甲雙胍)，影響胰島素的敏感性(如曲格列酮troglitazone)和葡萄糖吸收(如α-葡糖苷酶抑制劑)，但這還不夠。盡管可用幾種不同的降低血糖水平口服活性藥物，但有許多Ⅱ型糖尿病患者亦需要用胰島素控制其血糖水平。總之，Ⅱ型糖尿病胰島素應(yīng)用超過Ⅰ型糖尿病，一致的看法是需要用額外的口服活性藥物來治療Ⅱ型糖尿病。

腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌物(在人類主要是皮質(zhì)醇)的命名是由于其能調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。這些類固醇通過促進葡糖異生來刺激肝臟產(chǎn)生葡萄糖，葡糖異生是指合成新的葡萄糖的過程(而不是從糖原合成葡萄糖)。因此，在糖皮質(zhì)激素缺乏時，由于肝葡萄糖產(chǎn)生減少，常有低血糖。糖尿病患者，進一步發(fā)展成Addison病，通常易致葡萄糖水平降低。相反地，糖皮質(zhì)激素過量對隱匿性糖尿病者能激發(fā)癥狀明顯的糖尿病，通常對穩(wěn)定的糖尿病患者能使血糖控制加重。在各種動物模型已見到類似的影響。

糖皮質(zhì)激素反應(yīng)使葡萄糖產(chǎn)生增加是由于許多蛋白的影響。其中重要的是影響使氨基酸轉(zhuǎn)變成葡萄糖前體的各種轉(zhuǎn)氨酶及誘導葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的產(chǎn)生。即使PEPCK有輕度的增加，正如在轉(zhuǎn)基因鼠中所見，可導致高血糖。在Ⅱ型糖尿病和皮質(zhì)酮那種內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平增高的鼠中，有PEPCK表達的增加。用已知的GR拮抗劑RU486治療可抑制這種PEPCK的過量表達，而隨之使高血糖降低。

概括以上所述的考慮，如果內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對肝葡萄糖產(chǎn)生的影響能被某種特別的方式阻斷的話，血糖控制可改善，對糖尿病患者有利。然而，至今，阻斷糖皮質(zhì)激素作用的所有方法是全身性的。因此，腎上腺切除術(shù)后使患者出現(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和Addison病的表現(xiàn)。如用美替拉酮阻斷腎上腺類固醇的產(chǎn)生或用RU486阻斷糖皮質(zhì)激素的作用，通常是有效應(yīng)的持續(xù)時間有限，且當有效時，亦可導致全身性腎上腺功能不全。優(yōu)于阻斷作用的長期代償性ACTH高分泌及皮質(zhì)醇釋放增加通常可克服這些治療學上的問題。比較起來，肝特異性GR拮抗劑沒有這些問題，其能抵抗糖尿病肝葡萄糖產(chǎn)生的增加，且對Ⅱ型糖尿病治療有用。

肝選擇性GR拮抗劑有許多優(yōu)點，首先，它可減少肝葡萄糖產(chǎn)生。此作用對血糖控制有很大的影響。事實上，在Ⅱ型糖尿病中，肝葡萄糖的過量產(chǎn)生是一個主要的問題。次之，由于這種藥可完全改善代謝環(huán)境并減輕高糖血癥所致的胰島素作用和分泌的缺陷，因此，可增加胰島素敏感性。由于能降低血糖，對β-細胞分泌要求降低將延緩進行性β細胞功能不全，這是Ⅱ型糖尿病的特征。與磺酰脲或胰島素治療相比，GR拮抗劑治療的另一個優(yōu)點是患者發(fā)生較低的低血糖危險性。

由于應(yīng)用的任何化合物通常抑制所有組織中糖皮質(zhì)激素作用，如果機體遇到足夠強的應(yīng)急情況的話，將導致糖皮質(zhì)激素功能不全的表現(xiàn)如低血壓、休克，甚至死亡，這妨礙了以前試圖阻斷在糖尿病時糖皮質(zhì)激素的作用。比較起來，用肝外作用小的肝選擇性GR拮抗劑可用作為Ⅱ型糖尿病的一線治療，或可與其他已知的治療聯(lián)合應(yīng)用。

?????????????????甲狀腺激素受體拮抗劑

甲狀腺激素實際上影響人體每個細胞的新陳代謝。在通常水平，這些激素保持人體的體重、新陳代謝率、體溫、心情和影響血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲狀腺功能減退時，有體重增加，LDL膽固醇升高及抑郁，在甲狀腺功能亢進時，這些激素導致消瘦，高代謝，血清LDL水平的降低，心律失常，心衰，肌無力，絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松，以及易激動。