[發明專利]生理活性多肽的緩釋制劑及其生產

無效

• 申請號: 99806413.0
• 申請日: 1999-03-18
• 公開（公告）號: CN1301172A
• 公開（公告）日: 2001-06-27
• 發明（設計）人: 山縣豐;御前雅文;巖佐進
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K38/27
• 分類號: A61K38/27;A61K9/19;A61K9/16;A61K47/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 楊麗琴

技術領域

本發明涉及包含生理活性多肽的緩釋制劑及其生產方法。

技術背景

已知生理活性多肽或其衍生物在活體內表現出各種藥理活性。由于基因工程和細胞技術的發展，有些生理活性多肽可利用大腸桿菌、酵母菌、動物細胞或如山羊和倉鼠的宿主動物，大規模生產并作藥用。然而這些生理活性多肽通常因為生物半衰期較短，所以必須頻繁地給藥。反復的注射給患者身體帶來了明顯負擔。

例如，生長激素(以下有時稱作GH)，它是一種最初在垂體腺前部產生并分泌的代表性激素，它是具有多種不同生理活性的多肽，如促進機體生長、葡萄糖和脂質的代謝、蛋白質的合成代謝及細胞的增殖和分化。并且最近在基因重組技術領域，利用大腸桿菌大規模生產GH，并在世界范圍內應用于臨床醫藥。然而由于GH生物半衰期短，為了保持有效的血液濃度，必須頻繁給藥。尤其是垂體性侏儒癥，幾乎在數月至10年或更久的長時間內，每天給嬰幼兒或年輕患者皮下注射給藥。

JP-A?3055/1966(EP-A?633030)公開了一種生產緩釋制劑的方法以及用這種方法制備的緩釋微膠囊，所述方法包括使水溶性多肽滲入可生物降解的基質中，后者包含可生物降解的聚合物和脂肪酸金屬鹽的水溶液。

JP-A?217691/1996(WO?96/07399)公開了用水溶性肽類生理活性物質和氯化鋅水溶液等生產水溶性或略溶于水的多價金屬鹽，以及生產含有這種鹽和可生物降解聚合物的緩釋制劑的方法。

WO?94/12158公開了添加聚合物侵蝕速率調制劑如氫氧化鋅至聚合物溶液中，氫氧化鋅相對于聚合物的量為0.1-30％(w/w)，用作生產包含人GH(以下有時稱hGH)和可生物降解聚合物的緩釋制劑的方法。該公布進一步公開了通過噴霧一種hGH和聚合物的有機溶劑溶液至液態氮中并保留生物活性，從而生產為有孔顆粒的微膠囊的方法。

WO?92/17200和Nature?Medicine，第2卷，第795頁(1996)公開了利用人GH的鋅鹽生產緩釋制劑的方法。

WO?95/29664公開了生產緩釋微膠囊的方法，它包括以下步驟：將金屬鹽如固態的碳酸鋅分散入聚合物溶液中，加入生理活性物質(激素等)并將生理活性物質和金屬陽離子組分分別分散入可生物降解的聚合物中。

雖然如上所述，作了各種償試以生產保留生理活性多肽的生理活性的緩釋制劑，但仍未獲得臨床上令人滿意的制劑，因為有些生理活性多肽存在各種問題如生理活性多肽在制劑中包裹率(entrapment?rate)低、在給藥后初始階段過量釋放、不能在長時間內達到恒定釋放或不能在長時間內保持滿意的血液濃度。而且在許多情況下，生產方法不符合在目前條件下大規模生產的產業化前提。

在采用一種直接將生理活性多肽粉(固相：以下稱為S相)加入并分散入溶解聚合物的有機溶劑(O相)中獲得的稱為S/O的乳劑，生產緩釋制劑的方法中，以相對穩定形式包裹生理活性多肽是可能的。然而，需要將大量的生理活性多肽有效處理成為固體，且在緩釋制劑的生產過程中存在許多問題，如S/O分散體中粉末顆粒大小的控制是必要的，因為顆粒大小顯著影響所獲得的緩釋制劑的質量。

因此，要求有一種除了解決如保持生理活性多肽的穩定性、制備具有處理優勢的粉末、在生產該制劑過程中霧化粉末等問題外，還能夠大規模高產率生產質量穩定的緩釋制劑的方法。

發明的公開

本發明人研究解決上述問題，并且出乎意料地首次發現這樣的事實：生理活性多肽粉除在生產所述制劑過程中具有處理優勢外，其顆粒小，同時通過在生理活性多肽的水溶液中加入水混溶性有機溶劑和/或揮發性鹽，并將所得溶液冷凍干燥，從而保持所述多肽的生理活性。而且本發明人意外地發現了將按上述制得的生理活性肽分散入溶解了可生物降解聚合物溶解入有機溶劑的溶液中，再除去有機溶劑以生產緩釋制劑，從而可以提高制劑的包裹比率和緩釋效果這一事實。如上所述，本發明人完成了本發明。

本發明與以下有關：

(1)生產緩釋制劑的一種方法，它包括將生理活性多肽分散入可

生物降解聚合物有機溶劑溶液中，并去除有機溶劑；其中所

述多肽是由其水溶液冷凍干燥獲得的多肽粉末，所述水溶液

含有水混溶性有機溶劑和/或揮發性鹽。

(2)按照上述(1)的方法，其中所述粉末的平均顆粒大小不超過

10μm；

(3)按照上述(1)的方法，其中所述生理活性多肽是生長激素；

(4)按照上述(3)的方法，其中所述生長激素是人生長激素；