[發明專利]在尿素或酰胺存在下β－內酰胺抗菌素的制備

無效

• 申請號: 99805526.3
• 申請日: 1999-04-27
• 公開（公告）號: CN1298407A
• 公開（公告）日: 2001-06-06
• 發明（設計）人: E·J·A·M·萊恩德爾茨;H·A·埃爾薩亞德;H·G·M·瓦爾拉文;J·維賽林
• 申請（專利權）人: DSM有限公司
• 主分類號: C07D499/12
• 分類號: C07D499/12;C07D501/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,譚明勝

本發明涉及在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下，制備β-內酰胺抗菌化合物的改進方法。

分離化合物如從含β-內酰胺抗菌素或其中間體的溶液中分離它們的最經濟的途徑是結晶。

已經推薦許多制備半合成β-內酰胺抗菌化合物如青霉素和頭孢菌素的方法。這樣的建議通常包括6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基頭孢菌酸(cephalosporanicacid)(7-ACA)或其保護的衍生物的酰化，例如，酰基鹵用于導入所要的酰基。例如在歐洲專利申請EP?0011513中，公開了一種制備兩性離子抗菌素的方法，例如，通過在作為酸接受體的N-烷基吡咯酮存在下，用苯基甘氨酰鹵或對羥基苯基甘氨酰鹵酰化甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸或7-氨基頭孢菌酸來制備氨芐青霉素、阿莫西林或先鋒霉素。類似地，美國專利US.4248780公開了通過用尿素作為堿以苯基甘氨酰氯鹽酸鹽酰化甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸制備兩性離子抗菌的氨芐青霉素。

此外，一些專利申請和專利公開了通過用從改性的D-2-氨基-(對-羥基苯基)乙酸的Dane鹽衍生的混合酸酐酰化6-APA制備d-氨基酰基青霉烷酸衍生物的方法，如在德國專利申請1302847,2020133和2065879和英國專利1327270和1347979所述。

美國專利US?7358588公開了在叔胺存在下，適宜的Dane鹽的混合酸酐與保護的衍生物反應制備D-α-氨基-對羥基苯基乙酰胺-青霉烷酸和頭孢菌酸衍生物的改進方法。這類酰化反應稱為Dane鹽偶聯反應。

然后，β-內酰胺抗菌化合物，通過加堿，接著過濾，從酸性水溶液中分離，該酸性水溶液由Dane鹽偶聯反應后反應混合物的酸性水解而得。

制備β-內酰胺抗菌化合物方法的主要缺點是不需要的副產物的結晶，在這中間β-內酰胺抗菌化合物的鹽酸鹽是最不受歡迎的化合物。這些不希望的副產物的結晶可以在水解或結晶過程的任何階段發生。

β-內酰胺抗菌化合物的酸式鹽的形成主要取決于Dane鹽偶聯反應的酸性水解期間的溫度、pH值和時間。Dane鹽偶聯反應的水解期間的低溫、低pH值和延長的時間導致相應β-內酰胺抗菌化合物的酸式鹽的量增加。然而，在較高的溫度下，在Dane鹽偶聯反應期間的水解期間，相應β-內酰胺的酸式鹽的形成被減少，但在另一方面，β-內酰胺的裂解被提高。在Dane鹽偶聯反應的水解期間產生的β-內酰胺化合物的酸式鹽的晶種存在下，促進β-內酰胺抗菌化合物的酸式鹽的形成。特別是，在工業規模下比在實驗室規模下，Dane偶聯反應的水解期間晶種物質的形成被提高。因此，由Dane鹽偶聯反應得到的結晶產物常常含有不能接受水平的雜質。

發明人驚奇地發現，在Dane鹽偶聯反應后，在低溫下加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物，可以制備無相應β-內酰胺的酸式鹽的β-內酰胺抗菌化合物。尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物也可以在粗品β-內酰胺抗菌化合物提純期間加入。除了β-內酰胺鹽酸鹽的低含量外，這些方法還導致較高產率的最終產物。至今制備β-內酰的這一方法無論什么地方都未描述或建議過。

發明概述

本發明提供一種在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下，制備β-內酰胺抗菌化合物的改進方法。通過向β-內酰胺化合物的酸性溶液中加堿使β-內酰胺化合物結晶，該β-內酰胺化合物的酸性溶液通過向由以下方法獲得的β-內酰胺化合物的溶液或懸浮液中加酸而得：

(a)在一種或多種有機溶劑中，6-氨基青霉烷酸、7-氨基頭孢菌酸、7-氨基-3’-去乙酸基頭孢菌酸或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢菌酸或其衍生物與包括D-苯基甘氨酸、D-對羥基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-環己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基亞氨基-乙酸)的任一化合物的Dane鹽的混合酸酐進行酰化反應，或

(b)溶解或懸浮粗品β-內酰胺化合物于含有水和/或一種或多種有機溶劑的溶液中，其特征在于，向β-內酰胺化合物的溶液或懸浮液中加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物。

在通過加堿開始結晶過程之前，通過加酸維持β-內酰胺化合物的溶液或懸浮液的pH值于所要求的pH值。取決于要制備的β-內酰胺化合物的類型，一般pH值維持于0.1-3.5和優選0.3-2.5。當以(a)法獲得β-內酰胺化合物的溶液時，加酸有助于酰化反應的反應混合物的酸性水解。

加酸的溫度優選-50℃-10℃，更優選-5℃-5℃和最優選-5℃-0℃。酸可以是任何酸，優選無機酸如鹽酸、硝酸或硫酸，更優選鹽酸。