[發明專利]在尿素或酰胺存在下β－內酰胺抗菌素的制備

無效

• 申請號: 99805526.3
• 申請日: 1999-04-27
• 公開（公告）號: CN1298407A
• 公開（公告）日: 2001-06-06
• 發明（設計）人: E·J·A·M·萊恩德爾茨;H·A·埃爾薩亞德;H·G·M·瓦爾拉文;J·維賽林
• 申請（專利權）人: DSM有限公司
• 主分類號: C07D499/12
• 分類號: C07D499/12;C07D501/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,譚明勝

1．通過加堿到β-內酰胺化合物的酸性溶液中制備結晶β-內酰胺化合物的方法，該β-內酰胺化合物的酸性溶液是由向以下方法所得的β-內酰胺化合物的溶液或懸浮液中加酸而得：

(a)在一種或多種有機溶劑中，6-氨基青霉烷酸、7-氨基頭孢菌酸、7-氨基-3’-去乙酸基頭孢菌酸或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢菌酸或其衍生物與包括D-苯基甘氨酸、D-對羥基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-環己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基-亞氨基-乙酸)的任一化合物的Dane鹽的混合酸酐進行酰化反應，或

(b)溶解或懸浮粗品β-內酰胺化合物于含水和/或一種或多種有機溶劑的溶液中，

其特性是加通式(A)和(B)的尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物于β-內酰胺化合物的溶液或懸浮液中：

R₄R₃N-CO-NR₁R₂????R₃-CO-NR₁R₂

???????(A)??????????????????????????(B)其中R₁、R₂、R₃和R₄各自選自氫、低級烷基或烯丙基，或

R₁和R₃形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CO-和-CH=CH-CO-，與-N-CO-N-一起形成5-或6-元環，(C₁-C₆)羥酸的(C₁-C₆)烷醇酯。

2．權利要求1的方法，其中通式(A)中的R¹、R²、R³和R⁴各自選自氫或甲基。

3．權利要求1或2的方法，其中當使用(a)所得的β-內酰胺化合物溶液時，加酸時的溫度維持于-50°-10℃。

4．權利要求1-3任一項要求的方法，其中尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物的量是0.001-7.5mol/molβ-內酰胺，優選0.1-5.25mol/molβ-內酰胺。

5．權利要求1-4任一項要求的方法，其中β-內酰胺抗菌素化合物的溶液含有一種或多種自(C₁-C₆)鏈烷醇或酮或(C₁-C₆)羥酸與(C₁-C₆)鏈烷醇的酯的共溶劑。

6．權利要求5的方法，其中，當使用(a)法所得β-內酰胺化合物的溶液時，在偶聯反應之后加共溶劑或溶劑。

7．權利要求5或6的方法，其中(C₁-C₆)鏈烷醇或酮或酯的濃度為0.1％-60％。

8．權利要求1-7任一項的方法，其中，在加堿之前酸性溶液的pH值通過加酸維持于0.1-3.5，優選0.3-2.5。

9．權利要求8的方法，其中，所說的酸是鹽酸。

10．權利要求1-9任一項的方法，其中，在結晶期間通過加堿pH維持在2.0-7.0，優選接近該β-內酰胺化合物的等電點。

11．權利要求1-10任一項的方法，其中，堿是無機堿，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。

12．權利要求1-11任一項的方法，其中，在加堿之前加入晶種。

13．權利要求1-12任一項的方法，其中，結晶期間的溫度維持在-10°-50℃，優選-5°-35℃。

14．權利要求1-13任一項的方法，其中，β-內酰胺化合物是青霉素和頭孢菌素，優選氨芐青霉素、阿莫西林、先鋒霉素、頭孢氯、頭孢羥氨芐、Cefetamet、頭孢氨噻、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢環己烯和頭孢甲氧環烯胺。