[發明專利]瑞波西汀與吲哚洛爾的新的藥物組合

無效

• 申請號: 99805216.7
• 申請日: 1999-04-14
• 公開（公告）號: CN1300217A
• 公開（公告）日: 2001-06-20
• 發明（設計）人: D·P·泰勒
• 申請（專利權）人: 法瑪西雅厄普約翰美國公司
• 主分類號: A61K31/535
• 分類號: A61K31/535
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 楊宏軍

發明領域

本發明描述了應當提供快速起效、迅速開始緩解若干神經系統病癥的新療法，它涉及藥物瑞波西汀與藥物吲哚洛爾結合給藥。

背景

在二十世紀六十年代早期，三環抗抑郁劑的引入帶來了神經精神病學病癥治療的重大進展。隨著三環類的引入，反應性和內源性抑郁癥在以前被診斷為預后不良，現已變得易于控制了，患者和社會整體所需付出的代價小多了。

早期的三環化合物是所有在突觸間隙中釋放的兒茶酚胺的再攝取抑制劑，因此導致多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和血清素(5-羥基色胺=5-HT)作用的延長和加強。缺乏選擇性也導致不良的副作用，特別是對乙酰膽堿(尤其是毒蕈堿組分)和組胺介導的神經傳遞。

由于這些所不需要的藥效活性，認知損傷、鎮靜、尿道與胃腸道紊亂、眼內壓升高是這些化合物臨床應用的限制因素，經常需要中止治療。最值得憂慮的是這類藥物的心毒性和原致驚厥活性。

最近，已經引入了血清素的選擇性再攝取抑制劑(SSRI)，具有一定的優點，即更少副作用而功效沒有喪失。

發明概述

這里，我們介紹一個令人驚奇的發現，當將藥物吲哚洛爾與來自所謂的去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑(NARI)的新型抗抑郁劑的一種藥物并行地對患者給藥時，這種藥物的組合以驚人的速度發揮作用，緩解抑郁癥的癥狀，可用于治療其他中樞神經系統病癥的癥狀，包括但不僅是一般性焦慮、成癮癥、注意力欠缺性活動過強癥(ADHD)、強迫性觀念與行為癥(OCD)等焦慮癥、恐慌癥(PD)、社會恐怖癥(SP)等。

一種特別優選的NARI是瑞波西汀。瑞波西汀(reboxetine)是化學名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基)-嗎啉的藥物物質及其藥學上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離堿，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質的藥學活性的其他任何藥學上可接受的鹽。

吲哚洛爾(pindolol)的化學名是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇；4-[2-羥基-3-(異丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚洛爾。吲哚洛爾描述在美國專利3471515，引用在此作為參考文獻，加工步驟描述在瑞士專利469002和472404，已轉讓給Sandoz公司、即現在的Novartis公司，全部文獻引用在此作為參考文獻。它的商標為VISKEN。

本發明提供了瑞波西汀與吲哚洛爾的并行給藥。瑞波西汀和吲哚洛爾的劑量可以分別測量。這兩種藥物以單一的混合藥劑給藥或者分別給藥。它們可以在相同或不同的時間給藥，只要這兩種藥物在患者體內同時存在24小時以上。優選將這兩種藥物相伴地并行地對患者給藥，給藥時間相同或大致相同，相差在約5、10或30分鐘內，或者它們可以在彼此相差1、2、3、4、5、6、8、10、12、18或約24小時或幾分鐘或幾小時的一部分內給藥。相伴或并行給藥指患者在服用一種藥物后約5分鐘內服用另一種藥物。因為這里的目的是為患者提供快速的癥狀緩解，因此在多數情況下，當治療開始時，這兩種藥物對患者的給藥時間相互接近，通常為并行的；各藥物的給藥時間可以并不重要。

優選的瑞波西汀劑量范圍是4至10mg每名患者每天，更優選的劑量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b.i.d.)。瑞波西汀應當與吲哚洛爾并行地對患者給藥。

優選的吲哚洛爾劑量范圍是10至60mg每名患者每天，更優選的劑量是10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b.i.d.)。優選地如上所述，吲哚洛爾應當與瑞波西汀并行給藥。

發明的附加說明和優選實施方式的說明

瑞波西汀是化學名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基)-嗎啉的藥物物質及其藥學上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離堿，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質的藥學活性的其他任何藥學上可接受的鹽。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U.S.4229449，引用在此作為參考文獻，制備方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U.S.5068433和1995年2月21日公布的U.S.5391735，二者都引用在此作為參考。瑞波西汀也可以是已知商品，商標為EDRONAX^TM。

US?4229449第18欄第33-66行所述藥物組合物和給藥方法具體地引用在此作為參考文獻。每天兩次給藥是目前的制劑所優選的。