[發明專利]制備硫烷型內皮素受體拮抗劑的方法

無效

• 申請號: 99803722.2
• 申請日: 1999-02-25
• 公開（公告）號: CN1292783A
• 公開（公告）日: 2001-04-25
• 發明（設計）人: W·安貝格;R·揚森;D·克林格
• 申請（專利權）人: BASF公司
• 主分類號: C07D239/60
• 分類號: C07D239/60;C07D317/56;C07C323/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,譚明勝

本發明涉及一種新型的制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法，

其中

R¹是羥基、烷氧基、磺酰胺基(sulfonamidyl)、氨基，

R²是烷基、芳基或雜芳基，其任選被取代，

R³、R⁴、R⁵各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任選被取代。

通式Ⅰ所示的物質公開于WO?94／25442，WO?95／26716和WO96／11914中。這些物質在一些情況下具有除草作用且有時還與內皮素受體有親合性。

這些物質通過相應的羧酸衍生物α位上離去基團被硫醇親核取代的反應來制備。

但是，這種制備方法在收率上不是令人滿意的。

本發明的目的在于提供制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的替代方法。

Seebach等(Journal?Am．Soc．105，1983，5390頁)描述了下列反應，其可以以81％將硫醚引入到內酯的α位上。

本發明涉及一種制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法

其中

R¹是羥基、烷氧基、磺酰胺基、氨基，

R²是烷基、芳基或雜芳基，其任選被取代，

R³、R⁴、R⁵各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任選被取代。

該方法通過式Ⅱ所示的羧酸衍生物與式Ⅲ所示的硫化物的親核加成反應進行

其中

X是SR⁶或SO₂R⁶，

R⁶是烷基或芳基，其任選被取代。

式Ⅱ所示的羧酸衍生物公開于WO?97／09294中或可由已知的前體制備。

硫化物Ⅲ的制備公開于，例如Heckel等，Helv．Chim．Acta?69，1986；Harpp等，J．Org．Chem．35，1970，3259，且通常通過氧化相應的硫醇，例如通過碘，來進行。優選使用的硫化物Ⅲ是對稱二芳基二硫化物和二雜芳基二硫化物。

當采用適宜強度的堿，諸如LDA或NaH，在適于這種類型反應的溶劑諸如THF、二噁烷或醚中，對酯或酸的α位進行脫質子化時，可獲得良好的結果。

以羧酸衍生物Ⅱ為基礎計，該堿通常為摩爾過量的量使用，且優選每摩爾Ⅱ使用2摩爾堿。

如果在Ⅱ中存在另外的酸性質子，必須使用相應更多的堿。

二芳基二硫化物組分通常以1～10，優選1～3當量使用。

反應可在-80℃～+100℃、優選-78℃～室溫下進行。超出此范圍的反應溫度不會對收率產生特別的優點。

實施例1

一般方法

12ml的1．5M二異丙基氨基鋰溶液(如果存在另外摩爾量的酸性質子，堿的當量數必須相應增加)在-78℃下加入到溶解于15ml?THF中的9mmol式Ⅱ所示的羧酸衍生物的溶液中。溶液升溫到-30℃，然后攪拌一小時。隨后再次冷卻到-78℃，加入溶解于10ml?THF中的9mmol二芳基二硫化物。溶液升溫至室溫并攪拌16小時。隨后加入磷酸鹽緩沖溶液(pH=7．0)并在真空下蒸去THF。殘余物導入到水／乙酸乙酯中且水相用乙酸乙酯萃取。收集后的有機相用10％NaOH溶液洗滌，干燥后蒸去溶劑。油狀殘余物用快速色譜純化，并分離出淡黃色固體形式的產物。

實施例2

12ml的1．5M二異丙基氨基鋰溶液在-78℃下加入到溶解于15mlTHF中的2．95g(9mmol)式Ⅳ所示的甲酯溶液中。溶液升溫到-30℃，然后攪拌一小時。隨后再次冷卻到-78℃，加入溶解于10ml?THF中的3g(9mmol)二(2-(4，6-二甲氧基嘧啶基))二硫化物(Ⅴ)。溶液升溫至室溫并攪拌16小時。隨后加入pH=7．0的磷酸鹽緩沖溶液并在真空下蒸去THF。殘余物導入到水／乙酸乙酯中且水相用乙酸乙酯萃取。收集后的有機相用10％NaOH溶液洗滌，干燥后蒸去溶劑。油狀殘余物用快速色譜純化，分離出淡黃色固體形式的3g(約66％)產物Ⅵ。

其它實施例按一般方法制備：

3)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基(即sulfanyl))丙酸甲酯

4)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯