[發明專利]S－取代的11β－苯甲醛肟－雌－4,9－二烯一硫烴酸酯、其制備方法以及包含這些化合物的藥物制劑

無效

• 申請號: 99803608.0
• 申請日: 1999-02-10
• 公開（公告）號: CN1291990A
• 公開（公告）日: 2001-04-18
• 發明（設計）人: 格爾德·舒伯特;斯文·林;京特·考夫曼;沃爾特·埃爾格;比吉特·施耐德
• 申請（專利權）人: 耶拿制藥兩合公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61K31/565;C07J43/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

本發明涉及通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯，及其藥物學上可接受的鹽，還涉及其制備方法以及包含該化合物的藥物制劑。

從EP-A-0648778和EP-A-0648779中可知道11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯的酯、碳酸酯和氨基甲酸乙酯。其中所述的化合物具有抗孕激素的作用。

如黃體酮和其他孕激素物質一樣與黃體酮受體具有高親和性的甾體是抗孕激素性的。但與此不同，它們不產生典型地通過黃體酮受體介導的生理作用。更確切地說是抑制黃體酮在受體處的結合，并由此抑制其作用。由科學文獻可知，在此除抑制黃體酮的結合部位外，基因調節性受體功能紊亂也起到決定性的作用(Klein-Hitpass，L．，Cato，A．C．B．，Henderson，D．，Ryffel，U．：Nucleic?Acid?Res．19(1991)，1227-1234；Horwitz，K．B．：Endocrine?Rev．13(1992)146；McDonnell?D．P．：Trends?Endocrinol．Metab．6(1995)133-138)。

對于最近已知的方面，已在分子水平上區分了各種已知的拮抗劑，如ZK98299=Onapriston(DE-OS-3504421)和RU486=Mifepriston(EP-A-0057115)(Ⅰ型-／Ⅱ型-拮抗劑)，更確切地說，其中在Ⅰ型拮抗劑(如Onapriston)中，激素受體復合物不再或者不穩定地結合DNA的激素應答性元件，而在Ⅱ型(如RU486)中情況也是如此(Klein-Hitpass等人)。仍然使受體結合DNA的抗孕激素能夠具有類似黃體酮的作用，而這在受體的DNA結合紊亂時是不可能的。

單個黃體酮拮抗劑的基因調節性活性的調節也可通過首先攻擊受體蛋白的機理來進行。許多工作證明，基因調節活性中的環AMP刺激拮抗劑-受體復合物。組織中存在高濃度的c-AMP表現出活化拮抗劑-受體復合物，而在較低的濃度時仍保持對有關受體的基因調節性活性的抑制。相應現象的出現明顯都是物質特異性的。高c-AMP濃度的產生(體外)在一些抗孕激素中導致部分的激動劑活性，而相反地在其他物質中，c-AMP沒有導致相應的作用(Sartorius，CA．，Tung，L．，Takimoto，GS．，Horwitz，KB．：J?Biol．Chem?268(1993)9262-9266；Sobek，L．，Kaufmann，G．，Schubert，G．和Oettel，M．：79^th?Annual?Meeting?of?the?Endocrine?Society?1997，3-452，549)。

分子水平上的差異也使黃體酮拮抗劑的藥代動力學性質低下。這使得在體內和體外良好表征的物質表現出不同的藥代動力學性質，如Onapriston和Mifepriston(RU486)(Elger，W．，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力調節和生殖中的新概念(CurrentConcepts?in?Fertility?Regulation?and?Reproduction)”一書中，由Puri，C．P．和Van?Look，P．F．H．編輯(1994)303-328)。

黃體酮在調節參與生殖過程的器官系統中具有決定性的作用。這適用于生殖道和乳腺的形態學變更過程、調節垂體后葉和生殖器官的激素、或者抑制和活化分娩過程。這些功能對黃體酮的反應有很大不同。鑒于抗孕激素的藥理學，在非常低的黃體酮水平時能夠表現出的過程是值得特別重視的。“純”的Ⅰ型黃體酮拮抗劑能夠起到在沒有給藥時用部分激動劑性的拮抗劑所能實現的作用。如果每種作用的閾值較低時，也就是說在黃體酮拮抗劑的部分激動劑活性以下時，通常允許上述情況存在。相反地還存在以下可能性：在Ⅱ型黃體酮拮抗劑的影響下，觀察到不是通過抑制、特別是通過活化黃體酮受體而導致的作用。在這些拮抗劑的劑量相同時，黃體酮在高組織濃度時表現出的功能受到抑制。