[發(fā)明專利]異羥肟酸和羧酸衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 99802720.0
• 申請日: 1999-02-05
• 公開（公告）號: CN1290260A
• 公開（公告）日: 2001-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·G·蒙塔納;A·D·巴克斯特;D·A·歐文;R·J·沃特森
• 申請（專利權(quán)）人: 達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司
• 主分類號: C07D309/08
• 分類號: C07D309/08;C07D401/12;C07C311/44;A61K31/35
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 周中琦

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及異羥肟酸和羧酸衍生物，并涉及它們在醫(yī)藥上的應(yīng)用。

發(fā)明背景

在WO-A-9611209、WO-A-9712902和WO-A-9719075中描述了金屬蛋白酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、(人成纖維細(xì)胞)膠原酶、明膠酶和TNF轉(zhuǎn)化酶(TACE)及其作用方式，其抑制劑及其臨床作用，將所述文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文供參考。MMP抑制劑也可以用于抑制其它哺乳動物的金屬蛋白酶如adamalysin族(或ADAMs)，其成員包括可引起細(xì)胞釋放TNFα的TNF轉(zhuǎn)化酶(TACE)和ADAM-10等等，已經(jīng)證明，它們由人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)并且也涉及髓鞘堿性蛋白的破壞，這是一種與多發(fā)性硬化有關(guān)的現(xiàn)象。

已經(jīng)表明，具有抑制涉及結(jié)締組織破壞的金屬蛋白酶，如膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶作用的化合物可抑制體內(nèi)或體外TNF的釋放。參見Grearing等人(1994)，Nature?370：555-557；McGeehan等人(1994)，Nature?370：558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047。所有這些報道的抑制劑都包異羥肟酸鋅結(jié)合基團，在WO-A-9623790中公開的咪唑取代的化合物也是這樣。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它抑制MMP和／或TNF的化合物。

WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的現(xiàn)有技術(shù))中公開了式Ⅰ(下文)化合物，其中B是通過碳連接到X上的雜環(huán)烷基(任選地由R⁶或R⁷取代的)。

WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的現(xiàn)有技術(shù))中公開了式Ⅰ(下文)化合物，其中R⁴是H并且R⁵是未取代的C_1-6烷基，并且B是任選地由OR⁷取代的C_1-8烷基。

本發(fā)明概要

本發(fā)明包含式(Ⅰ)化合物，其中很多是新的，它們是有效的基質(zhì)金屬蛋白酶和／或TNFα-介導(dǎo)的疾病，包括變性疾病和某些癌癥的抑制劑。

本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物、其鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、其保護(hù)的氨基、保護(hù)的羧基和保護(hù)的異羥肟酸衍生物：

??????????B-X-(CH₂)_n-CR²R³-CR⁴R⁵-COY????(Ⅰ)其中

n=0-1；

X是S(O)_0-2；

Y是OR¹或NHOH；

R²和R⁴獨立地為H或下列基團(任選地由R¹⁰取代的)，所述基團選自C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、芳基、C_1-6烷基-芳基、雜芳基、C_1-6烷基-雜芳基、雜環(huán)烷基、C_1-6烷基-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基和C_1-6烷基-環(huán)烷基；并且

R¹、R³和R⁵獨立地為H或C_1-6烷基；

條件是R²、R³、R⁴和R⁵中沒有兩個以上為H的；或者

CR²R³、CR⁴R⁵和CR²-CR⁴中的任一基團為任選地由R¹⁰或選自C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷基-芳基、雜芳基和C_1-6烷基-雜芳基的基團(任選地由R¹⁰取代的)取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；