[發明專利]緩釋組合物、其制備方法及其應用

無效

• 申請號: 99802114.8
• 申請日: 1999-01-13
• 公開（公告）號: CN1288387A
• 公開（公告）日: 2001-03-21
• 發明（設計）人: 犀川彰;豬狩康孝;畑善夫;山本一路
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K47/30
• 分類號: A61K47/30;A61K47/12;A61K38/24
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所)
• 代理人: 陳文平

[發明領域]

本發明涉及生物活性物質的緩釋組合物及其制備方法。

[現有技術]

日本特許公開號97334/1995公開了一種含有生物活性肽或其鹽和具有一個末端游離羧基的生物可降解聚合物的緩釋制劑，以及它的制備方法。

專利文獻GB2209937、GB2234169、GB2234896、GB2257909和EP626170A2中公開了以生物可降解聚合物為基質含有單獨制備的非水溶性鹽(如肽或蛋白質的雙羥萘酸鹽)的組合物或其制備方法。

專利文獻WO?95/15767公開了西曲瑞利克斯(LH-RH拮抗劑)的雙羥萘酸鹽(pamoate)及其制備方法，還指出甚至當此雙羥萘酸鹽包含在生物可降解聚合物中時仍然能夠保持如同單獨使用時所具有的肽釋肽性能。

[本發明解決的問題]

本發明是為了提供新的以高含量含有生物活性物質且能夠控制其釋放速率的組合物。[解決問題的方法]

經過大量為解決上述問題所做的研究后，本發明人發現，當在組合物形成過程中在生物活性物質與羥萘甲酸的共存下將該生物活性物質以高含量摻入到組合物中時，并且當上述兩者同時存在于生物可降解聚合物中時，所述生物活性物質的速率釋放不同于由生物可降解聚合物不存在下制備的生物活性物質和羥萘甲酸的相應組合物的釋放速率，通過選擇適當類型的生物可降解聚合物可以調控該釋放速率。本發明人在此發現的基礎上作了進一步的研究，并且開發出本發明。

所以，本發明提供了：

(1)含有生物活性物質或其鹽、羥萘甲酸或其鹽和生物可降解聚合物或其鹽的緩釋組合物；

(2)按照(1)所述的緩釋組合物，其中所述生物活性物質是生物活性肽；

(3)按照(2)所述的緩釋組合物，其中所述生物活性肽是LH-RH衍生物；

(4)按照(1)所述的緩釋組合物，其中所述羥萘甲酸是3-羥基-2-萘甲酸；

(5)按照(1)所述的緩釋組合物，其中所述生物可降解聚合物是α-羥基羧酸聚合物；

(6)按照(5)所述的緩釋組合物，其中所述α-羥基羧酸聚合物是乳酸-羥基乙酸聚合物；

(7)按照(6)所述的緩釋組合物，其中乳酸和羥基乙酸的含量比例是100/0-40/60mol％；

(8)按照(7)所述的緩釋組合物，其中乳酸和羥基乙酸的含量比例是100/0mol％；

(9)按照(6)所述的緩釋組合物，其中所述聚合物的重均分子量是約3,000-約100,000；

(10)按照(9)所述的緩釋組合物，其中所述聚合物的重均分子量是約20,000-約50,000；

(11)按照(3)所述的緩釋組合物，其中所述LH-RH衍生物是下式表示的肽：5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z其中Y表示Dleu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)；Z表示NH-C₂H₅或Gly-NH₂；

(12)按照(6)所述的緩釋組合物，其中所述聚合物的末端羧基的含量是50-90微摩爾/單位質量(g)的聚合物；

(13)按照(3)所述的緩釋組合物，其中所述羥萘甲酸或其鹽和LH-RH衍生物或其鹽的摩爾比例是3∶4-4∶3；

(14)按照(13)所述的緩釋組合物，其中含有14％(w/w)-24％(w/w)的所述LH-RH衍生物或其鹽。

(15)按照(1)所述的緩釋組合物，其中所述生物活性物質或其鹽極微溶于水或可溶于水中；

(16)按照(1)所述的緩釋組合物，其用于注射。

(17)一種制備上述(1)所述緩釋組合物的方法，該方法包括從生物活性物質或其鹽、生物可降解聚合物或其鹽和羥萘甲酸或其鹽的混合物中除去溶劑；

(18)按照(17)所述的緩釋組合物的制備方法，其中包括將生物活性物質混合并分散在含有生物可降解聚合物或其鹽和羥萘甲酸或其鹽的有機溶劑中，并且隨后除去該有機溶劑；

(19)按照(18)所述的緩釋組合物的制備方法，其中所述生物活性物質或其鹽是水溶液形式；

(20)按照(17)所述的制備方法，其中所述生物活性物質的鹽是與游離堿或酸形成的鹽；

(21)含有上述(1)所述的緩釋組合物的藥物；

(22)一種用于預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、青春期早熟、痛經或乳腺癌或用于避孕的藥劑，其中含有上述(3)所述的緩釋組合物；