[發明專利]藥物懸浮液的新型滅菌法

無效

• 申請號: 98812368.1
• 申請日: 1998-12-07
• 公開（公告）號: CN1282256A
• 公開（公告）日: 2001-01-31
• 發明（設計）人: S·普爾瓦
• 申請（專利權）人: 拜爾公司
• 主分類號: A61L2/04
• 分類號: A61L2/04;A61K9/10;A61K31/56
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,溫宏艷

???????????????背景

1、本發明領域

本發明涉及藥物制備技術和生產方法。具體來說，本發明涉及將水不溶性組分在水相中形成的懸浮液構成的藥物組合物滅菌同時保持懸浮液的再分散性、均勻性、一致性和顆粒粒度的方法。

2、相關技術的描述

對某些藥物制劑滅菌的要求是從關心公眾安全和制藥公司優質產品生產名譽出發而強制性的。FDA規定，一般的滴耳用制劑(“滴耳劑”)和特別是滴眼用制劑(“滴眼劑”)必需滅菌，即使對于可多次使用的包裝來說，在第一次使用后，它們在繼續使用時也會失去其無菌性。

制備滅菌藥物懸浮液產品是技術上具有挑戰性的工作。目前通常采用下列技術和/或化學制劑來給任何給定的藥物懸浮液產品滅菌：濕蒸汽法(高壓滅菌法)、干熱法、無菌過濾法、環氧乙烷法和照射法。

所有的現有方法都存在著不足和缺陷。首先，兩種方法都涉及高溫加熱。并且只有化學上耐熱的物質或產品才可以通過這些方法滅菌。另外，產品是懸浮液時，由于加熱會改變懸浮顆粒的絮凝、沉降和再分散性，因此對懸浮液的物理屬性產生不利影響。很多情況下，由于加熱催化形成稱作“凝乳”的松散團狀物，或者當凝乳緊緊聚在一起并且融合時，懸浮顆?！敖Y塊”，影響最終產品的均勻性或一致性。凝乳和結塊對病人或需護理的人來說再懸浮產品和提供均勻給藥劑量的能力有不利影響。

由于懸浮顆粒不可無菌濾，因此要求將產品通過0.22μm濾器進行無菌過濾的技術不能用于懸浮液產品，該技術僅適用于能通過精細濾器過濾的低至中等粘度的溶液產品。

環氧乙烷法是產物或其中組分不耐熱的懸浮液產品廣泛使用的方法。當前市售的大多數懸浮液產品應用該技術，該方法中，首先將各組分通過該方法滅菌，然后通過無菌加工或配制在一起。然而，該技術要求從產品中消除殘留的環氧乙烷，這是耗時并且困難的工藝，而且仍然會殘留一些環氧乙烷。數十年前，市場上引入的大多數產品是通過該方法滅菌的，但也許是因為現在對環氧乙烷殘渣的要求幾乎為0這一嚴苛的規定，使得今天不再允許通過該方法滅菌的產品。

最后，由于可能對藥物組分產生降解影響，照射技術引起很大的分析困難，并因此在工業上不被采用。只有包裝成分或容器等通過該方法滅菌。同時也要考慮對人照射的安全。

滅菌懸浮液的方法包括暴露在環氧乙烷中，和與飽和氯化鈉相結合的濕蒸汽，如美國專利3，962，430中所述。如上所述，環氧乙烷法正在逐步停止使用，因此需要尋找新的方法來滅菌懸浮液。在加熱懸浮液時需要克服的主要問題是將所要懸浮的物質在滅菌必需的高溫下溶解在含水溶液中，然后，當懸浮液冷卻時，所懸浮的物質可以不同于原顆粒的晶型、形狀和大小重結晶。該重結晶作用和/或其它熱作用破壞懸浮液的總均勻性，它們是良好的生產實踐和懸浮液產品配藥可靠性的關鍵。這是因為經過一段時間后有沉降趨勢的懸浮液會形成振搖時不能再分散的硬“結塊”。

美國專利No.3，962，430(O’Neil)中提到一種通過將包含飽和氯化鈉的含水懸浮液加熱來滅菌不溶性非電解質藥劑的方法。皮質類固醇類化合物是固體非電解質藥劑的實例，如實施例11所述，即氫化可的松。如該文第2欄，第27-33行所討論的，所述方法依賴于過飽和氯化鈉的使用。如第3欄，第51-61行所討論的，含未飽和狀態氯化鈉的溶液有明顯的缺點，包括重結晶。未討論懸浮液的再懸浮性。

其它專利以更一般的方式公開了難溶藥物的含水懸浮液，所述專利包括美國專利No.5599824(Grunenberg等人)，美國專利No.4150150(Straub)和美國專利No.4892741(Ohm等人)。

需要開發一種適宜一種或多種水不溶性組分的懸浮液滅菌的方法。

本發明概要

本發明克服了需要飽和氯化鈉溶液的先有技術的缺點。本文開發了一種利用濕蒸汽法滅菌的方法，用于其中一種組分為水難溶性的兩組分懸浮液滅菌，同時保留其未滅菌產品更好的物理和化學屬性。利用本發明的特征來制備環丙沙星^-氫化可的松滴耳用懸浮液產品。該方法的關鍵步驟，即蒸汽滅菌氫化可的松-主要懸浮顆粒組分時，涉及小心地補足最小量水和在氫化可的松淤漿中使用電解質，用于避免加熱和隨后冷卻時氫化可的松重結晶過程中產生增溶現象。這對保持原顆粒大小和微?；瘹浠傻乃闪６确植际侵匾?。