[發明專利]1,3－氧硒戊環核苷的合成及抗人類免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性

無效

• 申請號: 98804934.1
• 申請日: 1998-03-19
• 公開（公告）號: CN1255132A
• 公開（公告）日: 2000-05-31
• 發明（設計）人: R·F·施納茲;C·K·楚;J·F·杜
• 申請（專利權）人: 埃莫里大學
• 主分類號: C07D421/04
• 分類號: C07D421/04;C07D473/30;A61K31/505;A61K31/52
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,溫宏艷

發明背景

美國國家變應性和感染性疾病研究院(National?Institute?ofAllergy?and?Infectious?Disease)和退伍軍人事務部(the?Departmentof?veterans?Affairs)部分地資助本發明的研究，本發明源于這兩個單位的美國公共健康服務研究(U.S.Public?Health?ServiceResearch)基金資助，美國政府對本發明享有專利權。

本發明屬于合成核苷領域，具體講涉及1，3-氧硒戊環(oxaselenolane)核苷及其藥學用途、組合物和制備方法。

1981年，獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)被認為是一種嚴重危害人類免疫系統的疾病，該疾病幾乎全部導致死亡。1983年，AIDS的病因確定為人類免疫缺陷病毒(HIV)。

1985年，據報道，合成核苷3′-疊氮-3′-脫氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷病毒的復制。此后，許多其它合成核苷，包括2′，3′-二去氧肌苷(DDI)、2′，3′-二去氧胞苷(DDC)、2′，3′-二去氧-2′，3′-二脫氫胸苷(D4T)和(1S，4R)-4-[2-氨基-6-環丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇琥珀酸酯(“159U89”)，已經證明能有效地抗HIV。通常地，在細胞激酶對5′-三磷酸酯的細胞磷酸化作用后，這些合成核苷摻入到生長的病毒DNA鏈中，由于沒有3′-羥基基團，導致鏈終止。它們還能抑制病毒反轉錄酶或DNA聚合酶。

各種合成核苷成功地抑制體內或體外HIV的復制使許多研究人員設計和測試3′-位置碳原子被雜原子取代后的核苷。Norbeck等，公開了(±)-1-[(2β，4β)-2-(羥甲基)-4-二氧戊環基]胸苷(稱為(±)-二氧戊環-T)顯示一定的抗HIV活性(對ATH8細胞的EC₅₀為20μM)，并且在200μM的濃度時對未感染的對照細胞沒有毒性。四面體通訊(TetrahedronLetters)，30(46)，6246，(1989)。轉讓給BioChem?Pharm，Inc的歐洲0337713號專利申請公開和轉讓給該公司的US5041449公開了顯示抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊環。已公開的PCT申請PCT/US91/09124和PCT/US93/08044公開了應用純β-D-1，3-二氧戊環核苷來治療HBV感染。PCT公開了β-D-1，3-二氧戊環核苷用于治療HBV感染。

PCT/US95/11464公開了(-)-(2S，4S)-1-(2-羥基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基)胞嘧啶用于治療腫瘤和其它異常細胞增生。

BioChem?Pharm，Inc的美國5047407號專利和該公司的歐洲0382526號專利申請公開公開了許多外消旋2-取代-5-取代-1，3-二氧戊環核苷具有抗病毒活性，并且特別報道了2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊環(以下稱之為BCH-189)的外消旋混合物具有與AZT大致相同的抗HIV活性，但毒性較AZT低。在Liotta等的美國5539116號專利中，稱為3TC的BCH-189的(-)對映異構體如今已在美國上市用于治療人的HIV。

已經公開順-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊環(下面稱之為“FTC”)具有強抗HIV活性。Schinazi等，“順-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫戊環-5-基]胞嘧啶的外消旋體和對映異構體對人免疫缺陷病毒的選擇性抑制”，抗微生物試劑和化療(Antimicrobial?Agentsand?Chemotherapy)，1992年11月，2423-2431頁。還可參見美國5,210,085號專利、美國5,204,466號專利、WO91/11186以及WO92/14743。

另一種對人類造成嚴重健康問題的病毒是乙肝病毒(以下稱“HBV”)。作為人癌癥的引發因素，HBV僅次于煙草。HBV的致癌機理尚不清楚。有假說認為它可能直接引發腫瘤的生長，或者通過與感染相關的慢性炎癥、肝硬化以及細胞再生間接引發腫瘤的生長。

經過2-6個月宿主未察覺的潛伏期后，HBV感染能夠導致急性肝炎和肝損傷，從而引起異常的疼痛、黃疸和某些酶的血漿濃度升高。HBV能夠引起暴發性肝炎，它是一種迅速發展的經常致死性疾病，其中肝臟的大部分受到損害。