[發明專利]用作孕激素和治療CNS疾病的5α－孕烷－3β,16α－二醇－20－酮3－硫酸酯的可藥用鹽

無效

• 申請號: 98804764.0
• 申請日: 1998-04-28
• 公開（公告）號: CN1254342A
• 公開（公告）日: 2000-05-24
• 發明（設計）人: R·H·W·本德;M·B·法齊;H·弗勒特徹三世;G·O·莫爾頓;S·M·沙;唐學軍
• 申請（專利權）人: 美國家用產品公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00;A61K31/57
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,周慧敏

本發明的背景技術

使用基本上純的且毒性低的天然存在的雌激素組合物，例如PREMARIN(共軛馬雌激素)，已經成為減輕絕經綜合征、雌激素不足的婦女的骨質疏松癥/骨質減少癥，以及其它與激素有關的疾病的癥狀的優選藥物療法。經鑒定，天然存在的雌激素組合物中的雌激素組分一般為雌酮，馬烯雌酮，馬萘雌酮，17-β-雌二醇，二氫馬萘雌酮和17-β-二氫馬萘雌酮的硫酸酯(美國專利2834712)。通常用有機酸或無機酸的堿金屬鹽在約6.5-7.5的基本上中性pH下來緩沖或穩定雌激素組合物。脲也已被用作穩定劑(美國專利3608077)。US?4154820描述了加入抗氧化劑來穩定合成的共軛雌激素，還描述了用三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能阻止水解。

在本說明書中描述的一種化合物，5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽是PREMARIN(共軛馬雌激素)中的少量組分。

本發明的說明

本發明提供了用作孕前劑的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯鈉鹽的結構如圖解I中化合物(5)所示。

5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽包括但不限于堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽或在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽以及在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。

堿金屬鹽包括鈉鹽和鉀鹽，特別優選鈉鹽。堿土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽。合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，優選的烷基是甲基和乙基。當存在一個以上的烷基時，這些烷基可以相同或不同。優選的三烷基銨鹽是三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。

本發明的鹽優選具有大于1％的純度。

因為5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽是PREMARIN(共軛的馬雌激素)中的少量組分，本發明還提供了純度優選大于1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽。

本發明還提供了基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽組成的化合物；和基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。

本發明還提供了用5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽作為孕前劑的方法。

本發明還提供了含有5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的組合物。本發明尤其提供了含有至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的組合物。一方面，本發明提供了組合物，其中唯一孕前劑是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。本發明的實施方案包括組合物，其中唯一活性化合物是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。在這些實施方案中，組合物可以含有其它賦形劑和載體，但是不含有其它活性物質。

本發明還提供了制備5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括：

a)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯轉化成其可藥用鹽，

b)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽轉化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的不同的可藥用鹽，

c)將5α-孕烷-16α，17-環氧-3β-醇-20-酮轉化成5α-孕烷-16α，17-環氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽，或

d)將16-羥基被保護的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽脫保護。

5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯可通過用適當的堿中和來轉化成其可藥用鹽，所述堿有，例如堿金屬的碳酸鹽，堿土金屬的碳酸鹽，或伯胺、仲胺、叔胺或季銨的碳酸鹽。堿金屬鹽或堿土金屬鹽可用合適的堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰制備。