[發明專利]一種制備β－內酰胺抗生素的方法

無效

• 申請號: 98800522.0
• 申請日: 1998-04-22
• 公開（公告）號: CN1224471A
• 公開（公告）日: 1999-07-28
• 發明（設計）人: T·范德多斯;E·德弗魯姆;J·C·卡普
• 申請（專利權）人: 吉斯特－布羅卡迪斯有限公司
• 主分類號: C12P37/04
• 分類號: C12P37/04;C12P37/06;C12P35/04;C12P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 樊衛民

發明領域和背景

本發明涉及了一種制備β-內酰胺抗生素的方法。

β-內酰胺類抗生素如青霉素類和頭孢菌素類抗生素均含有很多化合物，且有它們各自的活性特點。通常，β-內酰胺抗生素含有一個母核，即所謂β-內酰胺母核，該母核以其初級氨基基團通過一個線性酰胺鍵與所謂的側鏈連接。

β-內酰胺母核在半合成青霉素和頭孢菌素抗生素的制備過程中是一種非常重要的中間體。這些半合成青霉素類和頭孢菌素類的制備路線大多是從發酵產物如青霉素G、青霉素V和頭孢菌素C開始，它們可轉換成相應的β-內酰胺母核，例如：K.Matsumoto在Bioprocess.Techn.(1993,16:67-88)、J.G.Shewale和H.Sivaraman在生物化學方法(Process?Biochemistry,1989,8月：146-154)、T.A.Savidge在工業抗生素的生物技術Biotechnology?of?Industrial?Antibiotics)E.J.Vandamme編)Marcel?Dekker(紐約，1984)或J.G.Shewale等在國際生物化學方法(Process?Biochemistry?International,1990,6月：97-103)中所公開的一種方法。

被用作好幾種抗生素前體物質的β-內酰胺母核的實例有：6-氨基青霉烷酸(penicillanic?acid)(6-APA)、7-氨基頭孢烷酸(cephalosporanic?acid)(7-ACA)、3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢烷酸(7-ACCA)、7-氨基去乙?；^孢烷酸(7-ADAC)和7-氨基去乙酸基頭孢烷酸(7-ADCA)。

β-內酰胺母核通過偶聯一個合適的側鏈而轉化成預期的抗生素，如除了其它之外的EP0?339?751、JP53005185和CH?640?240中所述。通過側鏈和β-內酰胺母核的不同組合，可以獲得許多不同的青霉素類和頭孢菌素類抗生素，它們均有其各自的活性特點。

例如，D-(-)-苯基甘氨酸或其合適的衍生物(如：一種酰胺或酯)可以被結合到7-ACA、7-ACCA、7-ADCA和6-APA的任何一種上而分別形成頭孢菌素Ⅲ、頭孢克羅、頭孢氨芐或氨芐西林。其它經?？捎米鱾孺湹睦佑校篋-(-)-4-羥基苯基甘氨酸、2-氰基乙酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙酸。

已知酶促制備β-內酰胺抗生素的方法均涉及β-內酰胺母核的制備及隨之將其偶連到一種合適的側鏈上?？蓞⒖嫉拿复俸铣煞椒ㄓ校篢.A.Savidge，工業抗生素生物技術(E.J.Vandamme編)Marcel?Dekker，紐約1984；J.G.Shewale等人，國際生物化學方法，1990?6月：97-103；E.J.Vandamme，應用微生物學進展(Advances?in?AppliedMicrobiology),21,(1977),89-123和E.J.Vandamme,EnzymeMicrob.Technol.,5,(1983):403-416。另外，在EP0 532?341、EP0?540?210、WO93/08287、WO95/04148和WO95/04149中也公開一些新的路線，這些路線報道了7-ADCA和7-ACA的直接發酵生產。

這些方法的一個缺點是側鏈的偶連反應起始于β-內酰胺母核，而該母核必須在偶連反應之前就被分離。在分離β-內酰胺母核時通常應用結晶的方法進行，這可損失高達10％的理論產量。由于β-內酰胺母核的兩性特點，它易溶于任意pH值的水溶性體系中，因而所產的β-內酰胺母核有大部分損失在結晶母液中。

本發明克服了上述缺點，即引入側鏈的反應中起始于一種不同的物質而非β-內酰胺母核。

??????????????????????發明概述

本發明的一個目標是提供一種制備β-內酰胺抗生素的方法，其中引入側鏈的反應中起始于一種不同的物質而非β-內酰胺母核。

本發明的另一個目標是提供一種制備β-內酰胺抗生素的方法，該方法可以很方便地與已知起始于一些發酵產物如青霉素G或頭孢菌素C的酶促方法組合起來。

本發明的另一個目標是提供一種制備β-內酰胺抗生素的方法，該方法是一種清潔、有效、經濟易行的方法，換句話說，該方法不導致廢水問題或涉及昂貴的化學物質。