[發明專利]一種制備β－內酰胺抗生素的方法

無效

• 申請號: 98800522.0
• 申請日: 1998-04-22
• 公開（公告）號: CN1224471A
• 公開（公告）日: 1999-07-28
• 發明（設計）人: T·范德多斯;E·德弗魯姆;J·C·卡普
• 申請（專利權）人: 吉斯特－布羅卡迪斯有限公司
• 主分類號: C12P37/04
• 分類號: C12P37/04;C12P37/06;C12P35/04;C12P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 樊衛民

1．一種制備β-內酰胺抗生素的方法，其中一種N-取代的β-內酰胺具有如分子式(Ⅰ)所示的通式結構其中R₀是H或C_1-3烷氧基；Y是CH₂、O、S、或S的一種氧化形式；Z是：其中，R₁是H，羥基，鹵素，C_1-3烷氧基，選擇性地取代的、選擇性地含有一個或多個雜原子、飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的C_1-5烷基，優選為甲基，選擇性地取代的、選擇性地含有一個或多個雜原子的C_5-8環烷基，選擇性地取代的芳基或芳雜環，或選擇性地取代的芐基；且X是(CH₂)_m-A-(CH₂)_n，其中m和n相同或不同，且應為0、1、2、3或4的整數之一，且A是CH=CH、C≡C、CHB、C=O、選擇性地取代的N、O、S或S的選擇性地氧化形式，同時B是H、鹵素、羥基、C_1-3烷氧基或選擇性地取代的甲基，

或者該N-取代的β-內酰胺的鹽的形式，其與至少一種二羧酸酰基轉移酶或其同工酶接觸，并且在至少一種青霉素酰基轉移酶或其同工酶存在下與一種前體物質反應以得到β-內酰胺抗生素的一種側鏈。

2．如權利要求1的一種方法，其中沒有中間體產物被分離和/或純化。

3．如權利要求2的一種方法，該方法按“一罐法”進行。

4．如上述任何一個權利要求的一種方法，其中該N-取代的β-內酰胺為N-戊二酰基、N-琥珀酰基、N-己二酰基、N-3-(羧甲基硫代)丙酰基、N-反式-β-氫化己二烯二酰基、N-庚二酰基或N-3,3’-硫代二丙酰基β-內酰胺，或這些物質的鹽的形式。

5．如上述任何一個權利要求的一種方法，其中該N-取代的β-內酰胺為N-取代的6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢烷酸(7-ACCA)、7-氨基去乙酰基頭孢烷酸(7-ADAC)、7-氨基去乙酸基頭孢烷酸(7-ADCA)，或者它們的鹽的形式。

6．如上述任何一個權利要求的一種方法，其中該β-內酰胺抗生素的側鏈前體物質為D-(-)-苯基甘氨酸、D-(-)-4-羥基苯基甘氨酸、D-(-)-2,5-二氫化苯基甘氨酸、2-噻吩基乙酸、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、α-(4-吡啶基硫代)乙酸、3-噻吩丙二酸或2-氰基乙酸，或者它們的酰胺或酯的形式。

7．如上述任何一個權利要求的一種方法，其中二羧酸酰基轉移酶獲自產堿菌屬、節桿菌屬、無色桿菌屬、黑曲霉屬、不動桿菌屬、芽孢桿菌屬或假單胞菌屬的菌株。

8．如上述任何一個權利要求的一種方法，其中青霉素酰基轉移酶獲自醋桿菌屬、氣單胞菌屬、產堿桿菌屬、Aphanocladium、芽孢桿菌屬、頭孢屬、埃希氏菌屬、黃桿菌屬、克呂沃爾氏菌屬、不動菌屬、精朊桿菌屬、普羅威登斯菌屬、假單胞菌屬或黃單胞菌屬的菌株。

9．如上述任何一個權利要求的一種方法，其中通過一種酶學方法由一種發酵產物起始得到該N-取代的β-內酰胺。

10．如權利要求9的一種方法，其中發酵產物可以是青霉素G、青霉素V、頭孢菌素C、己二酰基-7-ADCA、3-羧基乙基硫代丙酰基-7-ADCA、2-羧基乙基硫代乙酰基-7-ADCA和3-羧基乙基硫代丙酰基-7-ADCA、己二酰基-7-ACA、3-羧基乙基硫代丙酰基-7ACA，2-羧基乙基硫代乙酰基-7-ACA和3-羧基乙基硫代丙酰基-7-ACA。

11．二羧酸酰基轉移酶和青霉素酰基轉移酶使一種N-取代的β-內酰胺轉化為一種β-內酰胺抗生素的用途。