[發明專利]熊去氧膽酸立體選擇性合成方法

無效

• 申請號: 98105020.4
• 申請日: 1998-01-25
• 公開（公告）號: CN1101401C
• 公開（公告）日: 2003-02-12
• 發明（設計）人: 李良;楊靖華
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳左

所屬領域：本發明涉及一種立體選擇性合成熊去氧膽酸的制備方法。

背景技術：熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic?acid，簡稱UDCA)，系珍貴藥物熊膽之有效成分，具有清熱、平肝、明目等功效。臨床上用于治療多種膽道疾病，急慢性肝炎、肝硬化及心血管系統疾病，尤其對膽固醇型膽結石有獨特療效。UDCA目前主要靠天然熊膽及熊膽汁中獲取，由于活熊資源有限，是國家明令禁止捕殺的保護動物，天然熊膽粉價格十分昂貴，且不易獲得。近年來，隨著應用范圍的不斷擴大，需求矛盾日益突出。

自五十年代起，人們就一直試圖用人工合成方法制備UDCA，除從活熊膽汁獲取外，對動物膽酸如鵝去氧膽酸，豬去氧膽酸等開展了半合成研究。1955年Kanajawa等提出用膽酸合成鵝去氧膽酸(CDCA)，再由CDCA水解制取7-酮基石膽酸(7K-LCA)然后通過金屬鈉還原制備UDCA(參見文獻：NipponKagaku?Zasshi，1955，76，297)。目前工業生產UDCA的七步化學合成法就是基于Kanajawa的這一研究工作，該法全程收率約為14％(參見文獻EP.88,637，1983)，進入80年代，各國科學家嘗試了多種化學合成方法來制備UDCA，發展了用酶學方法，微生物發酵等方法制備UDCA，(參見文獻：Sawade?et?al.Appl?Environ?Microbiol?1982，44，1249?Hirano?et?al.Lipid?Res，1981，22，735)，但他們的合成方法中所采用的均為以動物甾醇為原料，由于動物甾體原料來源有限，且反應條件苛刻，最后一步7K-LCA的選擇性還原需使用金屬K或金屬Na，大規模工業生產中容易失去控制而有發生爆炸的危險，此外總收率較低，因而大規模工業生產受到一定限制。

發明內容：本發明的目的是提供一種起始原料廉價易得，反應條件溫和，立體選擇性高，收率理想且便于實現工業化生產的合成熊去氧膽酸的方法。

本發明的目的可以通過以下措施來達到：

采用植物甾醇豆甾醇B(Stigmasterol)為起始原料，立體選擇性合成熊去氧膽酸(UDCA)的合成方法，其特征在于以豆甾醇B為起始原料，經三步反應立體選擇性控制合成前體化合物E，化合物E經乙酰化后和臭氧化反應，制備得到關鍵中間體G，化合物G再經由Reformastsky反應，催化氧化、堿水解三步反應，制備得到目標產物熊去氧膽酸A，合成路線為：

上述合成路線中，豆甾醇B經磺酰化反應后用CsOAc?18-冠醚-6使3β羥基異化合成得到3α-乙酯化豆甾醇C；化合物C在控制條件下，用CrO₃氧化得到化合物D；化合物D在CeCl₃存在下，于THF/MeOH混合溶劑中，用NaBH₄立體選擇性還原，得到高產率的6β羥化前體化合物E；前體化合物E經乙酰化及控制臭氧化反應條件，得到合成關鍵中間體G，臭氧化反應條件為含1％吡啶的CH₂Cl₂為溶劑，反應溫度為-30℃；關鍵中間體G經由Reformastsky反應，Pd/C催化氫化及水解，得到所需的目標產物A。

下面結合實施例予以說明，所用起始物為豆甾醇，其結構如B所示：

1、10.0克豆甾醇溶于100毫升吡啶中，加入10克對甲苯磺酰氯，室溫下反應10～24小時后，傾入300毫升飽和NaHCO₃水溶液中，攪拌0.5小時，靜置后過濾，水洗，干燥得13.1克固體，該固體和20克CsOAc，5.4克18-冠醚-6溶于400毫升干燥苯中，N₂保護下回流反應12～15小時，硅膠柱層析后得產物C8.5克，產率77.5％。

2、20克CrO₃溶于40毫升吡啶和200毫升CH₂Cl₂中，攪拌10分鐘后，緩慢滴入含8克C的100毫升溶液，在N₂保護下攪拌反應48小時，濾去固體，濾液用5％HCl溶液，飽和NaHCO₃水溶液洗滌，再用CH₂Cl₂萃取三次，蒸干得粗品，經硅膠柱層析純化，得白色晶體D6.8克，收率82.8％，mp：174-175℃。