[發(fā)明專利]作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的取代的4－芳基丁酸衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 97196458.0
• 申請(qǐng)日: 1997-05-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1225620A
• 公開(kāi)（公告）日: 1999-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 哈羅德·C·E·克倫德?tīng)?/a>;布賴恩·R·狄克遜;戴維·R·布里特利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 拜爾公司
• 主分類號(hào): C07C59/84
• 分類號(hào): C07C59/84;A61K31/19;C07C59/90
• 代理公司: 柳沈知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師事務(wù)所
• 代理人: 巫肖南

領(lǐng)域

本發(fā)明涉及酶抑制劑，更具體地，涉及用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的取代的4-芳基丁酸衍生物。

背景

基質(zhì)金屬蛋白酶(也稱為基質(zhì)金屬內(nèi)切蛋白酶或MMP)是一類鋅內(nèi)切蛋白酶，包括，但不限于，間質(zhì)膠原酶(也稱為MMP-1)，溶基質(zhì)素(也稱為粘蛋白酶，transin，或MMP-3)，明膠酶A(也稱為72kDa-明膠酶或MMP-2)和明膠酶B(也稱為95kDa-明膠酶或MMP-9)。這些MMP由多種細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌，與稱為TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)的天然蛋白酶抑制劑一起。

所有這些MMP都可以破壞關(guān)節(jié)軟骨或基膜的多種連接性組織成分。各個(gè)MMP以非活性酶原被分泌，該酶原在其能夠顯示其蛋白水解活性之前，必須在后續(xù)步驟中裂解。除了基質(zhì)破壞作用之外，這些MMP的某一些如MMP-3已經(jīng)含有作為其它MMP如MMP-1和MMP-9的體內(nèi)活化劑的意義(Ito，A.；Nagase，H.生物化學(xué)與生物物理文章(Arch.Biochem.Biophys.)267，211-6(1988)；Ogata，Y.；Enghild，J.J.；Nagase，H.，生物化學(xué)雜志，267，3581-4(1992))。因此，一系列蛋白水解活性可以由過(guò)量的MMP-3引發(fā)。這意味著特定的MMP-3抑制劑將限制那些不直接由這類抑制劑抑制的其它MMP的活性。

也已經(jīng)報(bào)道，MMP-3可以裂解并因此使其它蛋白酶如彈性蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑失活(Winyard，P.G.；Zhang，Z.；Chidwick，K.；Blake，D.R.；Carrell，R.W.；Murphy，G.FEBS?Lett.279，91-4(1991))。因此，MMP-3抑制劑可以通過(guò)改變其內(nèi)源性抑制劑水平而影響其它破壞性蛋白酶的活性。

許多疾病都被認(rèn)為是由過(guò)量或不恰當(dāng)?shù)幕|(zhì)-破壞性金屬蛋白酶活性，或由MMP與TIMP的比例不平衡介導(dǎo)的。這些疾病包括：a)骨關(guān)節(jié)炎(Woessner，J.F.，Jr.；Selzer，M.G.，生物化學(xué)雜志，259，3633-8(1984)和Phadke，K.J.Rheumatol.10，852-60(1983))，b)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Mullins，D.E.；Rohrlich，S.T.Biochim.biophys.Acta?695，117-214(1983)，Woolley，D.E.；Crossley，M.J.；Evanson，M.J.ArthritisRheum.20，1231-9(1977)，和Gravallese，E.M.；Darling，J.M.；Ladd，A.L.；Katz，J.N.；Glimcher，L.H.Arthritis?Rheum.34，1076-84(1991)，c)膿毒性關(guān)節(jié)炎(Williams，R.J.，III；Smith，R.L.；Schurman，D.J.Arthritis?Rheum.33，533-41(1990))，d)腫瘤轉(zhuǎn)移(Reich，R.；Thompson，E.W.；Iwamoto，Y.；Martin，G.R.；Deason，J.R；Fuller，G.C.；Miskin，R.Cancer?Res.48，3307-12(1988)和Matrisian，L.M.；et?al?Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83，9413-7(1986))，e)牙周疾病(Overall，C.M.等，牙周研究(Periontal?Res.)22，81-8(1987))，f)角膜潰瘍(Burns，E.R.等，眼科學(xué)研究(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)30，1569-75(1989))，g)蛋白尿(Baricos，W.H.等，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)254，609-12(1988))，h)動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂引起的冠狀血栓形成(Davies，M.J.等，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)88，8154-8(1991))，i)動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈疾病(Vine，N.等，Clin.Sci.81，233-9(1991))，j)生育控制(Woessner，J.F.，Jr.等，Steroids?54，491-9(1989))，k)營(yíng)養(yǎng)不良表皮松解大皰(Kronberger，A.等，J.Invest.Dermatol.79，208-11(1982))，和l)外傷型關(guān)節(jié)損傷引起的變性性軟骨損失，引起發(fā)炎反應(yīng)的病癥，由MMP活性介導(dǎo)的骨質(zhì)減少，顳下頜關(guān)節(jié)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，等等(Chantry，A.等，J.Neurochem.50，688-94(1988))。