[發明專利]克拉霉素的O型結晶

有效

• 申請號: 97181432.5
• 申請日: 1997-12-19
• 公開（公告）號: CN1244869A
• 公開（公告）日: 2000-02-16
• 發明（設計）人: S·G·斯潘頓;R·F·亨賴;D·A·里萊;劉日華
• 申請（專利權）人: 艾博特公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;A61K31/70
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,周慧敏

技術領域

本發明涉及具有治療作用的化合物及其制備方法。具體地講，本發明涉及新的化合物O型6-O-甲基紅霉素A結晶溶劑化物，其制備方法，以及含有此化合物的組合物及其用作治療劑的方法。

發明背景

6-O-甲基紅霉素A(克拉霉素)是下式的半合成大環內酯類抗生素

???????????????6-O-甲基紅霉素A

已確定了6-O-甲基紅霉素A的兩個不同結晶形式，稱為“I型”和“II型”。結晶形式是通過它們的單一結晶或粉末的衍射圖確定。

6-O-甲基紅霉素A對革蘭氏陽性細菌、一些革蘭氏陰性細菌、厭氧細菌、衣原體和支原體具有優異的抗菌活性。它在酸性條件下是穩定的而且口服有效。它用于兒童和成人上呼吸道感染的治療。6-O-甲基紅霉素A以片劑和口服混懸劑的形式提供。市售的藥物一般使用熱力學更穩定的II型6-O-甲基紅霉素A配制。

口服混懸劑特別適用于吞咽片劑困難的兒童和老年病人。但是，因為6-O-甲基紅霉素A特別苦，用掩蓋苦味的常規方法不能制備可口的混懸劑。最后，發現6-O-甲基紅霉素A-卡波姆(carbomer)(丙烯酸共聚物)復合物提供了足以適用于口服混懸劑的顆粒。見美國專利4,808,411。

以口服混懸劑形式使用的6-O-甲基紅霉素A-卡波姆復合物制備如下：分別將6-O-甲基紅霉素A分散于有機溶劑，優選乙醇中，將卡波姆分散于乙醇中，將這兩種溶液混合來形成所需的反應產物，將大部分溶劑蒸發并用水稀釋此混合物，沉淀O型卡波姆-6-O-甲基紅霉素A溶劑化物復合物。

發明概述

6-O-甲基紅霉素A可存在第三種結晶形式，指定為“O型”。O、I和II型結晶具有相同的抗菌活性譜。在下面總結的專利文獻中描述了制備6-O-甲基紅霉素A的多種方法，其中通過在乙醇中對此化合物進行重結晶純化導致O型結晶-乙醇化物初步形成。還可與四氫呋喃、異丙醇和乙酸異丙酯形成O型溶劑化物。通過在溫度為約0至約50℃干燥，將溶劑從晶格中除去，將O型溶劑化物轉變為非溶劑化的I型。通過在溫度為約70至110℃真空加熱將O型轉變為非溶劑化的II型結晶。

用II型6-O-甲基紅霉素A制備上述6-O-甲基紅霉素A-卡波姆復合物。通過用O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物形成卡波姆復合物可實現能量的大量節約及原料處理，于是省略了制備II型結晶需要的真空干燥步驟。O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物還是制備非溶劑化的AI和II型6-O-甲基紅霉素的有用的中間體。

因此，本發明的主要實施方案中提供了指定為O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的新結晶抗生素，其結構如下：其中S是溶劑分子，選自乙醇、乙酸異丙酯、異丙醇和四氫呋喃。

O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的特征在于粉末X射線衍射圖的2-θ角位置為

??4.581°±0.2，6.498°±0.2，7.615°±0.2，9.169°±0.2，

10.154°±0.2，11.009°±0.2，11.618°±0.2，12.495°±0.2，13.772°±0.2，14.820°±0.2.

16.984°±0.2，18.221°±0.2，18.914°±0.2和19.495°±0.2.

在另一實施方案中，本發明提供了含治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物與藥用載體混合的組合物。

在另一實施方案中，本發明提供了為需要此治療的哺乳動物宿主治療細菌感染的方法，該方法包括給該哺乳動物使用治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。

在另一實施方案中，本發明提供了制備O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的方法，該方法包括：

(a)將紅霉素A轉變為6-O-甲基紅霉素A；

(b)用選自如下的溶劑處理6-O-甲基紅霉素A：(i)乙醇，(ii)乙酸異丙酯，(iii)異丙醇和(iv)四氫呋喃；并

(c)分離O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。

在另一實施方案中，本發明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·乙醇化物。

在另一實施方案中，本發明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·乙酸異丙酯化物。

在另一實施方案中，本發明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·四氫呋喃化物。

在另一實施方案中，本發明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·異丙醇化物。