[發(fā)明專利]生產(chǎn)緩釋制劑的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 97180846.5
• 申請(qǐng)日: 1997-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN1241139A
• 公開（公告）日: 2000-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 山縣豐;御前雅文;巖佐進(jìn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/27
• 分類號(hào): A61K31/27;A61K9/16
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張?jiān)?譚明勝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生產(chǎn)含有生理活性多肽的緩釋制劑的方法。

背景技術(shù)

我們知道，生理活性多肽或其衍生物能在體內(nèi)表現(xiàn)出各種各樣的藥理活性。運(yùn)用近期發(fā)展起來的基因工程和細(xì)胞學(xué)技術(shù)，通過使用大腸桿菌、酵母菌、動(dòng)物細(xì)胞或宿主動(dòng)物如山羊和倉(cāng)鼠，有些生理活性多肽已經(jīng)大量生產(chǎn)出來并用于醫(yī)療事業(yè)。但是，由于通常情況下生理活性多肽的生物半衰期很短，所以必須頻繁給藥。而反復(fù)注射會(huì)給病人帶來很沉重的身體負(fù)擔(dān)。

例如，生長(zhǎng)激素(下文有時(shí)稱GH)是一種最初產(chǎn)生并分泌于垂體前葉的典型激素，它是一種生理活性多肽，具有廣泛而多樣的生理活性如促進(jìn)身體生長(zhǎng)、葡萄糖和脂類的代謝、蛋白質(zhì)的合成代謝以及細(xì)胞的增殖和分化。運(yùn)用基因重組技術(shù)，通過利用大腸桿菌可大批量生產(chǎn)GH，并在全世界范圍內(nèi)用于臨床醫(yī)藥事業(yè)。但是，由于GH的生物半衰期很短，所以為了維持有效的血液濃度，GH必須頻繁給藥。尤其當(dāng)治療垂體性侏儒時(shí)，對(duì)患病嬰兒和年幼患者，長(zhǎng)期每天進(jìn)行皮下注射給藥(時(shí)間從幾個(gè)月到至少十年不等)是目前正在使用的方法。

為了解決這個(gè)問題，人們已經(jīng)償試了多種方法來發(fā)明含有生理活性多肽的緩釋制劑。

JP-A?3055/1996(EP-A?633020)公開了一種生產(chǎn)緩釋制劑的方法，包括在水溶液中將水溶性多肽滲入含有生物可降解聚合物和脂肪酸金屬鹽的生物可降解基質(zhì)中，同時(shí)也公開了用這種方法制備的緩釋微膠囊(下文有時(shí)稱為MC)。

JP-A?217691/1996(WO?96/07399)公開了制備不溶于水或微溶于水的多價(jià)金屬鹽的方法，即利用生理活性物質(zhì)的水溶性肽型和氯化鋅等的水溶液來制備，同時(shí)還公開了制備含有這種鹽和生物可降解聚合物的緩釋制劑的方法。

WO?94/12158公開了制備含有人GH和生物可降解聚合物的緩釋制劑的方法，即將聚合物侵蝕速率調(diào)節(jié)劑如氫氧化鋅以0.1％-30％(重量比)的量加入到聚合物溶液中，其中所說的重量百分比是相對(duì)于聚合物的量而言。此公開文件還進(jìn)一步公開了制備MC如多孔顆粒的方法，即將人GH和聚合物在有機(jī)溶劑中的溶液噴入液氮，同時(shí)保持其生物活性。

WO?92/17200和Nature?Medicine，第2卷，p.795(1996)公開了用人GH的鋅鹽制備緩釋制劑的方法。

WO?95/29664公開了制備MC的方法，其中包括下述步驟：將金屬鹽如碳酸鋅以固態(tài)形式分散到聚合物溶液中，加入生理活性物質(zhì)如激素，然后將生理活性物質(zhì)和金屬陽(yáng)離子組分分別分散到生物可降解聚合物中。

然而正如前文所提到的，雖然人們已經(jīng)償試了各種方法來生產(chǎn)生理活性多肽的生理活性仍能保持的緩釋制劑，但仍未能生產(chǎn)出在臨床上令人滿意的制劑，其原因在于一些生理活性多肽存在許多問題，例如生理活性多肽在制劑中的包埋比率低，給藥后初期過量釋放，不能長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)恒定釋放，不能長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持滿意的血藥濃度。此外，其制作方法在許多方面不適合目前條件下的大批量工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的公開

為了解決上述問題，本申請(qǐng)的發(fā)明者們作了很努力的研究，他們發(fā)現(xiàn)被用作MC基質(zhì)的乳酸/乙醇酸共聚物(下文有時(shí)稱為PLGA)與氧化鋅在有機(jī)溶劑中共存能出人意料地提供溶解氧化鋅的作用，而氧化鋅本身在有機(jī)溶劑中是不能溶解的，同時(shí)能有效地產(chǎn)生高含量的PLGA-氧化鋅絡(luò)合物，他們還發(fā)現(xiàn)將生理活性多肽直接分散在PLGA-氧化鋅絡(luò)合物在有機(jī)溶劑的溶液中以及隨后的成模作用可產(chǎn)生具有優(yōu)良性能的緩釋制劑，例如能提高生理活性多肽的包埋比率，減少給藥后最初階段的過度釋放，并保持優(yōu)良的穩(wěn)定釋放。此外，本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)這種生產(chǎn)方法減少了許多步驟，是一種很適合工業(yè)化的生產(chǎn)方法。經(jīng)過進(jìn)一步研究，發(fā)明者們發(fā)展了本發(fā)明。

換句話說，本發(fā)明涉及：

(1)生產(chǎn)緩釋制劑的方法，包括將生理活性多肽分散到生物可降解聚合物和氧化鋅在有機(jī)溶劑中的溶液中，然后除去有機(jī)溶劑；

(2)根據(jù)上述(1)的方法，其中所述的生理活性多肽是生長(zhǎng)激素；

(3)根據(jù)上述(1)的方法，其中所述的生物可降解聚合物是乳酸/乙醇酸共聚物；

(4)根據(jù)上述(3)的方法，其中在乳酸/乙醇酸共聚物中，乳酸/乙醇酸的分子組成比例約為85/15-約50/50；

(5)根據(jù)上述(3)的方法，其中乳酸/乙醇酸共聚物的重均分子量約為8000-約20000；

(6)根據(jù)上述(1)的方法，其中在有機(jī)溶劑的溶液中，鋅相對(duì)于可降解聚合物的含量約為0.001％-約2％重量比；