[發(fā)明專利]制備3－哌嗪基苯并異噻唑的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 97121104.3
• 申請(qǐng)日: 1997-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN1073091C
• 公開（公告）日: 2001-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 坂本純一;坂上茂樹;梶原栄;東藤美紀(jì);五日博
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 住友精化株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D275/04
• 分類號(hào): C07D275/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝

本發(fā)明涉及制備作為藥物制劑生產(chǎn)中間體的有用化合物3-哌嗪基苯并異噻唑的新方法。

就制備3-哌嗪基苯并異噻唑的衍生物而言，迄今已知主要有兩種方法。其中之一為按照下列反應(yīng)圖解(1)使3-鹵代-1,2-苯并異噻唑與哌嗪化合物反應(yīng)的方法：(JP-A?63-83067；JP-A?63-83085；EP-A?196096；J.Chem.Soc.,Perkin.Trans.,1(8),2141.1988；Ger.Offen.,3530089；J.Med.Chem.,29(3),359,1986)，及其中另一方法為由本申請(qǐng)者在先申請(qǐng)，在JP-A?8-291134中公開的方法，它根據(jù)反應(yīng)圖解(2)：其中，X代表Cl或Br,R代表H，具有1-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的取代亞烷基。

然而，上述公知技術(shù)需要大大過量的哌嗪及非常長的反應(yīng)時(shí)間并導(dǎo)致很低的收率，因而，認(rèn)為它們不是工業(yè)化有效的方法。

同樣，使用任何公知的方法，難于在工業(yè)上有效地制備3-哌嗪基苯并異噻唑。

因此，本發(fā)明的目的是提供用于制備3-哌嗪基苯并異噻唑的工業(yè)上有效的方法。

通過下列說明，上述目的及其它目的和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見的。

鑒于上述情況，本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，以便提供用于經(jīng)濟(jì)地和有效地制備3-哌嗪基苯并異噻唑的容易的方法。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，在通過使3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或2-氰基苯硫基鹵化物與哌嗪化合物反應(yīng)制備3-哌嗪基苯并異噻唑的反應(yīng)中，當(dāng)該反應(yīng)在亞烷基二醇衍生物的存在下進(jìn)行時(shí)，可以顯示例如所用哌嗪的量降低、收率提高和反應(yīng)時(shí)間縮短的優(yōu)點(diǎn)。

其反應(yīng)機(jī)理還不清楚，但可能是由于所述亞烷基二醇衍生物顯示相轉(zhuǎn)移催化劑樣活性并增加所述哌嗪化合物在反應(yīng)體系中的溶解度的緣故。

從而，根據(jù)這些新發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明，并提供用于制備由通式(Ⅳ)代表的3-哌嗪基苯并異噻唑的經(jīng)濟(jì)和有效的方法：??????????????????(Ⅳ)其中，R₁代表氫或各具有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代亞烷基，該方法包括：

使由通式(Ⅰ)代表的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(Ⅴ)代表的2-氰基苯硫基鹵化物在由通式(Ⅲ)代表的亞烷基二醇衍生物的存在下，與由通式(Ⅱ)代表的哌嗪化合物反應(yīng)，所述式(Ⅰ)如下：???????????????????(Ⅰ)其中，X代表Cl或Br，所述式(Ⅴ)如下：???????????????????(Ⅴ)其中，X的定義同上，所述式(Ⅱ)如下：???????????????????(Ⅱ)其中，X的定義同上，所述式(Ⅲ)如下：???????????????????(Ⅲ)其中，R₂和R₃各代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的線性或支鏈烷基，和n代表2-4。

下面將詳細(xì)介紹本發(fā)明。

用于本發(fā)明中的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑由通式(Ⅰ)表示，其實(shí)例為3-氯-1,2-苯并異噻唑、3-溴-1,2-苯并異噻唑等。

除了上述3-鹵代-1,2-苯并異噻唑以外，可以用于本發(fā)明中的2-氰基苯硫基鹵化物類化合物由通式(Ⅴ)表示，并按照由本申請(qǐng)人所申請(qǐng)的JP-A?8-291134中所介紹的方法，通過使2-氰基苯硫代衍生物鹵化，可以容易地獲得，其實(shí)例為2-氰基苯硫基氯化物、2-氰基苯硫基溴化物等。

用于本發(fā)明中的哌嗪化合物由通式(Ⅱ)表示，其實(shí)例為哌嗪，1-烷基-哌嗪如1-甲基-哌嗪、1-乙基哌嗪、1-正丁基哌嗪等，1-取代亞烷基哌嗪如1-亞氨基亞丁基哌嗪、1-氨基亞丁基哌嗪、1-((5-吲哚)亞乙基)-哌嗪等。特別優(yōu)選使用哌嗪。

所述哌嗪化合物的用量相對(duì)于1摩爾由通式(Ⅰ)表示的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(Ⅴ)表示的2-氰基苯硫基鹵化物，為1-10摩爾，優(yōu)選2-4摩爾。

此外，用于本發(fā)明中的亞烷基二醇衍生物由通式(Ⅲ)表示，其實(shí)例為乙二醇、丙二醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚等。特別優(yōu)選使用乙二醇。

所用乙二醇衍生物的用量相對(duì)于1份(重量)由通式(Ⅰ)表示的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(Ⅴ)表示的2-氰基苯硫基鹵化物，為0.1-10份(重量)，優(yōu)選0.5-5份(重量)。

當(dāng)所述亞烷基二醇衍生物的用量低于該范圍時(shí)，其作用顯示不出來，而當(dāng)其用量高于該范圍時(shí)，其作用不再顯示，反過來導(dǎo)致對(duì)反應(yīng)操作不利的作用。