[發(fā)明專利]新的玫瑰樹堿化合物,它們的制備方法和含有它們的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 97120877.8
• 申請日: 1997-12-29
• 公開（公告）號: CN1188767A
• 公開（公告）日: 1998-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·古勞尼尤;Y·查唐;E·比薩格尼;G·阿塔希;A·皮里;N·古爾巴德
• 申請（專利權(quán)）人: 阿迪爾公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/47;//C07D487/04;209∶00;221∶00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 唐偉杰

本發(fā)明涉及新的異橢圓玫瑰樹堿(olivacine)或玫瑰樹堿(ellipticine)化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。

本發(fā)明化合物憑借它們的抗癌活性而用于治療當(dāng)中。

許多異橢圓玫瑰樹堿或玫瑰樹堿類化合物因它們的抗癌性質(zhì)而已眾所周知，見專利申請EP0591058A1。

治療的需要要求不斷地發(fā)展以得到既具有較高活性又具有更好耐受性的化合物為目的的新抗癌劑。

本發(fā)明涉及新的異橢圓玫瑰樹堿或玫瑰樹堿化合物，該類化合物與現(xiàn)有技術(shù)最接近的化合物比較，在結(jié)構(gòu)上是新穎的(因為在四環(huán)9位上的取代不同于已知的化合物)和在毒理學(xué)上是新穎的(本發(fā)明化合物比現(xiàn)有技術(shù)中所述化合物具有更好的耐受性)，并且證明與對比產(chǎn)物比較具有更好的體內(nèi)活性。

本發(fā)明特別涉及式I化合物以及它們可能的光學(xué)異構(gòu)體和N-氧化物，及其與酸或堿的藥用加成鹽：其中：R₁代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R₂，R₅和R₆可以相同或不同，各自代表氫原子或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R₃代表：

A)氫原子；

B)(C₃-C₈)環(huán)烷基，或直鏈或支鏈的(C₁-C₂₀)烷基、(C₂-C₂₀)鏈烯基或(C₄-C₂₀)鏈二烯基，所述4個基團中的各基團是未被取代或被1-3個選自下述的基團取代的：

a)(C₁-C₆)烷氧基，

b)羧基，(C₁-C₆)烷氧基羰基和芐氧基羰基，

c)單、雙或三環(huán)芳基或含有1-3個選自原子氮、氧和硫的雜原子的雜芳基，各所述基團部分或全部被氫化；

C)任選被全部或部分氫化的單、雙或三環(huán)芳基或含有1-3個5元和/或6元環(huán)和具有1-3個選自原子氮、氧和硫的雜原子的雜芳基，例如吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、吡咯基、咪唑基或喹啉基；

上述定義的各芳基和雜芳基能夠任選被1-3個選自下列的取代基所取代：

a)(C₁-C₆)烷氧基羰基，

b)芐氧基羰基，

c)直鏈或支鏈、未被取代或被1或2個苯基取代的(C₁-C₆)烷基，

d)直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基，和

e)羧基；

D)被1或2個選自下列的取代基單或雙取代的氨基：

a)未被取代或被1或2個各自選自羧基、(C₁-C₆)烷氧基羰基和芐氧基羰基的取代基取代的(C₁-C₆)烷基，

b)各自為單環(huán)或雙環(huán)和部分或全部被氫化的芳基和雜芳基，它們?nèi)渴俏幢蝗〈虮?或2個選自羧基、(C₁-C₆)烷氧基羰基和芐氧基羰基的基團取代的；或

E)被包括在任選含有選自原子氮、氧和硫的第二個雜原子的5元或6元環(huán)中的氨基，該環(huán)任選被1或2個各自選自(C₁-C₆)烷基、二苯甲基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、芐氧基羰基、羧基和哌啶子基的基團所取代；R₄代表：

-氫原子，

-直鏈或支鏈、任選被二(C₁-C₆)烷基氨基取代的(C₁-C₆)烷基，或

-(C₂-C₆)鏈烯基；R₇和R₈可以是相同或不同的，各自代表氫原子，或直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基或(C₂-C₆)鏈烯基，或