[發(fā)明專利]制備旋光性苯并硫雜吖庚因化合物的方法及其中間體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 97116809.1
• 申請日: 1997-08-26
• 公開（公告）號: CN1174837A
• 公開（公告）日: 1998-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 米谷正;松前裕明;柴谷武爾
• 申請（專利權(quán)）人: 田邊制藥株式會社
• 主分類號: C07D281/02
• 分類號: C07D281/02;C12P17/00;A61K31/55
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 文琦

本發(fā)明涉及制備旋光性苯并硫雜吖庚因化合物的方法，或其中間體。特別是，本發(fā)明涉及具有提高的水溶解性的2-苯基-1，5-苯并硫雜吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末集聚體，以及制備旋光性3-羥基-2-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法，該方法包括對所述的集聚體進(jìn)行不對稱的酶還原。

旋光性3-羥基-2-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮化合物是一種非常重要的用于制備各種藥劑中間體，如制備作為冠脈擴(kuò)張藥的鹽酸硫氮酮(化學(xué)名：(2S，3S-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮鹽酸鹽)。

迄今為止，作為制備旋光性3-羥基-2-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法，已知的方法包含：通過用酯酶或脂酶處理外消旋的3-苯基縮水甘油酸酯進(jìn)行不對稱水解(參考EP-A-362556)，并將所得到的旋光性3-苯基縮水甘油酸酯化合物與氨基苯硫酚化合物反應(yīng)。

再有，JP-A-5-244992和發(fā)酵和生物工程雜志(Journal?ofFermentation?&?Bioengineering)(Vol.79，No.1，pp.28-32(1995))公開了一種制備旋光性3-羥基-2-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法，包括對2-苯基-1，5-苯并硫雜吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物進(jìn)行不對稱酶還原反應(yīng)。然而，這些出版物沒有提及集聚體作為起始材料的應(yīng)用。且，EP-A-486727公開了一種通過對4-苯基-2，3-苯并雜吖庚因-2(2H)-二酮化合物與還原酶或還原酶產(chǎn)生的微生物進(jìn)行處理，制備立體3-羥基-4-苯基-2，3-二氫-1-苯并雜吖庚因-2(2H)-酮化合物的方法。但是其并未對不對稱反應(yīng)的方法進(jìn)行詳細(xì)說明，也未提及集聚體作為起始材料的應(yīng)用。

在已知的方法中，根據(jù)對外消旋的3-苯基縮水甘油酸酯化合物進(jìn)行不對稱水解且然后將旋光性的3-苯基縮水甘油酸酯化合物與氨基苯硫酚化合物反應(yīng)，起始的外消旋3-苯基縮水甘油酸酯化合物不能被充分利用，至多利用它的50％，且為了利用100％的旋光性的3-苯基縮水甘油酸酯化合物，該方法還需要另外的復(fù)雜步驟，例如反向(不需要的)旋光性異構(gòu)體的回收以及它的再外消旋作用。

此外，在已知的酶促還原2-苯基-1，5-苯并硫雜丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物給出相應(yīng)的3-羥基-4(5H)-酮的方法中，將起始化合物以結(jié)晶的形式或以在加溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等)中的溶液的形式加入到用于酶反應(yīng)的水溶液中。當(dāng)起始化合物以結(jié)晶的形式作為酶反應(yīng)的底物使用時，它們難以大量地加入反應(yīng)體系中，這是因為起始化合物常常是在水中不溶的或是難溶的。這樣，起始化合物向所需化合物的轉(zhuǎn)換達(dá)不到足夠產(chǎn)率。另一方面，當(dāng)使用加溶劑例如有機(jī)溶劑(如，DMF等)時，底物能以稍大一些的量被使用。但是，在這種情況下，也要求增大加溶劑的使用量，并且，導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成(例如，起始化合物的S-氧化物，等)，反應(yīng)效率(例如，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率)常常被降低。

在上述的情況下，就要求開發(fā)一種改進(jìn)的方法來制備旋光性的苯并硫雜丫庚因化合物，該方法應(yīng)適用于該化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1顯示由實施例1～4獲得的2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫雜丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮粉末狀集聚體的X-射線粉末衍射圖。

圖2顯示2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫雜丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮結(jié)晶的X-射線衍射圖。

圖3是顯示由實施例1，3和4獲得的2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫雜丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮結(jié)晶或集聚體通過使用面包酵母進(jìn)行的酶促還原成為(2S，3S)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜丫庚因-4(5H)-酮的轉(zhuǎn)化率的圖。

圖4是顯示通過實施例6的酶促還原反應(yīng)，粉末狀集聚體的轉(zhuǎn)化率的圖。

圖5是顯示通過實施例7的酶促還原反應(yīng)，粉末狀集聚體的轉(zhuǎn)化率的圖。

本發(fā)明的一個目的是提供2-苯基-1，5-苯并硫雜丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末集聚體。

本發(fā)明的另一個目的是使用所述粉末狀集聚體制備旋光性的3-羥基-2-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜丫庚因-4(5H)-酮化合物的方法。