[發(fā)明專利]納洛酮酸脂和納屈酮酸脂及系列物和制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 97112842.1
• 申請(qǐng)日: 1997-07-04
• 公開（公告）號(hào): CN1050130C
• 公開（公告）日: 2000-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧正堂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 盧正堂
• 主分類號(hào): C07D489/02
• 分類號(hào): C07D489/02;A61K31/485
• 代理公司: 云南省專利事務(wù)所
• 代理人: 金耀生

本發(fā)明涉及醫(yī)藥類化學(xué)物質(zhì)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是納洛酮酸脂和納屈酮酸脂及系列物和制備方法。

現(xiàn)有技術(shù)中的納洛酮(Naloxoe)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為17-(2-烯丙基)-4，5a-環(huán)氧-3，14-雙羥基嗎啡烷-6-酮。其本身無耐受性和成癮性，是一種阿片受體專屬拮抗劑，它能全部阻斷嗎啡與阿片受體的結(jié)合，臨床小劑量(0.4mg)肌注或靜注能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用。因此，本品主要用于治療嗎啡類藥物(如：海洛因等)的急性中毒和作為鎮(zhèn)痛藥篩選的工具藥。近年來臨床研究本品還可用于精神分裂癥、腦缺血性中風(fēng)、老年性癡呆、抗休克、乙醇中毒、肥胖癥、先天性無痛癥、嬰兒窒息綜合征、習(xí)慣性便秘等病的治療，可見于《老藥新用》(京)新登字081號(hào)。現(xiàn)有的鹽酸納洛酮其人體內(nèi)半衰期為90分鐘，作用有效時(shí)間為4小時(shí)，由于在人體內(nèi)的作用時(shí)間過短，口服藥效低僅為注射給藥的1/50，又必須肌注或靜注，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到預(yù)期的效果，在慢性疾病的治療中僅限于科研，難于推廣。

納屈酮(Naltrexone)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為17-環(huán)丙甲基-4，5a-環(huán)氧-3，14-雙羥基嗎啡烷-6-酮。其本身無耐受性和成癮性，是純阿片類拮抗劑，該物質(zhì)可通過在阿片受體部位的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，全部阻斷靜脈注射阿片類物質(zhì)(如：海洛因等)的藥理效能。并且納屈酮可使患者體內(nèi)阿片受體系統(tǒng)超敏感化或發(fā)生上調(diào)，從而緩解消除慢性戒斷反應(yīng)，降低復(fù)吸率。因而納屈酮是阿片類成癮者脫毒后，國內(nèi)外現(xiàn)行的鞏固療效、抗復(fù)吸的唯一藥物，使成癮者真正走上生理、心理上的康復(fù)之路。但因個(gè)體差異，需要半年到兩年的恢復(fù)期。現(xiàn)有的鹽酸納屈酮其人體內(nèi)的半衰期為12.9小時(shí)，作用有效時(shí)間為72小時(shí)，由于納屈酮在人體內(nèi)作用時(shí)間過短，雖能有效地阻斷阿片類，但恢復(fù)期需要患者的依從與配合，依從性差的患者在服藥過程中容易發(fā)生脫失現(xiàn)象，造成治療失敗。再次服用納屈酮，需經(jīng)再次脫毒后方可使用，給臨床應(yīng)用帶來困難。

本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種具有長(zhǎng)效作用又保持納洛酮和納屈酮的拮抗作用的納洛酮酸脂和納屈酮酸脂及系列物和制備方法。

本發(fā)明的納洛酮酸酯和納屈酮酸酯的其結(jié)構(gòu)式為：

式中R₁代表2-烯丙基，或環(huán)丙甲基。

式中R₂、R₃代表氫原子，或直鏈或支鏈(C₁～C₁₅)的烷基，或該烷基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或環(huán)戊環(huán)取代。

納洛酮酸酯中的R₁代表2-烯丙基，其系列物可是納洛酮己酸酯、納洛酮庚酸酯、納洛酮辛酸酯、納洛酮壬酸酯、納洛酮癸酸酯、納洛酮十一酸酯、納洛酮棕櫚酸酯，苯甲酸脂，苯乙酸脂，苯丙酸脂，環(huán)戊丙酸脂。

納屈酮酸酯中的R₁代表環(huán)丙甲基，其系列物可是納屈酮己酸酯、納屈酮庚酸酯、納屈酮辛酸酯、納屈酮壬酸酯、納屈酮癸酸酯、納屈酮十一酸酯、納屈酮棕櫚酸酯，苯甲酸脂，苯乙酸脂，苯丙酸脂，環(huán)戊丙酸脂。

上述物質(zhì)的制備方法是將納洛酮、納屈酮與羧酸及其衍生物經(jīng)酯化反應(yīng)生成納洛酮酸酯、納屈酮酸酯。具體地說是納洛酮、納屈酮在80-125℃的溫度控制下，其3位上酚羥基、14位上醇羥基與羧酸及其衍生物酸酐、酰囟、酰胺、酯等發(fā)生反應(yīng)而生成。其反應(yīng)式為：

式中R＝R₂＝R₃和R₁的定義同上所述。

式中X代表囟原子，或羥基，或氨基。

原料化合物納洛酮可購買，或者按照《物制造百科全書》第607頁的制造方法由專業(yè)技術(shù)人員制備。原料化合物納屈酮可購買，或者按照下述文獻(xiàn)中的合成路線，由專業(yè)技術(shù)人員制備。

U.S.P，3332950(1967)

CA.67：10030a

J.Med.Chem，1984，49：2081

原料羧酸及其衍生物，可按《全國料藥工藝匯編》、《醫(yī)藥品生產(chǎn)工藝匯編》、《有機(jī)藥物成手冊(cè)》，由專業(yè)技術(shù)員制備出一系列的羧酸衍生物備用。例如：棕櫚酰氯、棕櫚酰胺、十一酰氯、十一酰胺、癸酰胺、癸酰氯、庚酰氯、庚酸酐，環(huán)戊丙酰氯，β-環(huán)戊丙酸酐，苯丙酸酰氯，苯乙、苯甲酸酰氯。