[發明專利]用于陰道干燥的局部激素療法的凝膠劑

無效

• 申請號: 96197404.4
• 申請日: 1996-10-04
• 公開（公告）號: CN1198672A
• 公開（公告）日: 1998-11-11
• 發明（設計）人: C·梅尼昂;C·韋亞爾－巴龍
• 申請（專利權）人: 伊諾托拉實驗室
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K9/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳文青

本發明涉及局部(基本上是非全身)治療陰道干燥的藥物。

已知有陰道干燥，特別是絕經期婦女陰道干燥的問題：交媾困難，會導致泌尿功能問題的泌尿生殖器的萎縮，以及由于菌叢形成不足產生的感染危險。

本發明的一個目的是提供適合非全身治療的藥物，從而區分于激素經口、經皮膚或陰道內給藥的替代的激素療法。

更具體的是，本發明的藥物形式上不同于含高劑量雌激素的陰道給藥的替代激素療法藥物，如高劑量的陰道霜劑。

法國專利FR-A-2355510揭示了一種適合陰道給藥的凝膠劑，它在其它活性物質中可含有諸如雌二醇的激素藥物。這類制劑使激素療法能通過陰道內給藥進行，但這樣的情況有這樣的優點：陰道給藥時的全身通道優于口服給藥的，主要是因為陰道給藥時沒有雌激素的代謝。該文獻也揭示了使用低粘度或中等粘度的凝膠，即5000到100000厘泊((克/米·秒)或毫帕(mPa·s))的凝膠以促進活性物質被器官吸收。

相對比的是，本發明旨在提供局部治療方法，以使直接使用天然的雌激素，特別是17β-雌二醇的全身通道最小或為0，從而避免某些病人產生的繼發性全身影響，減輕局部問題。特別是避免子宮內膜增生。

人們已提出了該類型的局部治療，例如以陰道圓環的形式，所述的陰道圓環含有雌激素，它能通過環的多孔膜擴散，這樣能在長時期里持續釋放。

但是，通常所有的陰道內用器具，如這類環具有需要有非降解的異體存在于器官內，并需要插入和除去的操作的缺點。此外，它不能使粘膜潤滑，因此可能需要使用補充的中性潤滑劑(不含活性物質)。

人們也提出了將含有17β-雌二醇的蓋侖制劑以陰道片的形式每天給藥以用作這類的局部治療。這類片劑含有包括諸如纖維素聚合物的賦形劑的基質，所述的纖維素聚合物會吸收陰道內殘留的潮氣以浸潤含活性物質的基質，并隨后逐漸釋放。

但是，由于這類片劑不直接接觸被治療的整個區域，活性物質必須逐漸擴散，因此其劑量必須相對較高才能得到所需的結果，典型的是每片中17β-雌二醇的劑量為25微克(一片相當于一天的劑量)以得到所需的陰道粘膜在細胞學、組織學和臨床方面的改善。由于劑量相對較高，在臨床研究中某些病人的子宮內膜增生，這表明有17β-雌二醇的全身通道：具體參見C.Fielding等“婦女子宮脫垂陰道手術用雌二醇進行術前治療的隨機雙盲試驗”Maturitas，1992，15，241-249。

此外，這類片劑不產生粘膜潤滑性，在此情況下也必須使用補充的中性潤滑劑。

本發明的一個目的是針對上述特定的指征，即治療陰道干燥，提出用特定蓋侖制劑制備的藥物，所述的藥物能使17β-雌二醇的劑量減低，以避免全身通道，盡管陰道粘膜對雌激素極其敏感，同時該制劑也能確保令人滿意的營養的效果。

換言之，本發明涉及開發特定的蓋侖制劑，它通過載體和活性物質之間的協同作用使后者增效，從而使17β-雌二醇的劑量與現有技術相比明顯減少(該劑量下降的級數低于40％到60％)。

根據本發明，該藥物的必要特征在于選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素與生物可降解的親水的潤滑性的和生物粘合的凝膠之間的協同結合，所選擇的雌激素含量相當于最多15微克，優選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，該藥物在外陰陰道粘膜中給藥。

賦形劑的親水性能使活性物質在賦形劑和所接觸的陰道粘膜之間直接、主動地擴散。生物粘合性(或更精確的是粘膜粘合性)使輕輕流動的凝膠粘附在粘膜上，這樣保證了長期滯留。

該長期滯留可使使用頻率減少，從而可每天僅使用一次，或使用頻率更少(特別是在維持時期)。

凝膠的潤滑性有利地利用了其在粘膜中的延長滯留，這樣避免了對補充潤滑劑的需求。

一些優選的特征在于：

●凝膠的粘度范圍為200000厘泊到600000厘泊(g/m·s或mPa/s)；

●雌激素，有利的是微細化的雌二醇在凝膠中以其游離形式或載體化形式存在，具體的是通過在諸如超分子的生物載體的毫微顆粒類型的載體中膠囊化；

●凝膠含有親水性生物粘合的形成凝膠組份，它選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物；

●凝膠含有親水的軟化劑組份，它選自甘油、丙二醇、聚氧乙二醇及其混合物；

●凝膠包括羧乙烯酸、甘油、pH調節化合物、防腐劑和水性賦形劑；