[發明專利]用苯酚取代的二磷酸酯作抗腫瘤劑

無效

• 申請號: 96196005.1
• 申請日: 1996-07-26
• 公開（公告）號: CN1091601C
• 公開（公告）日: 2002-10-02
• 發明（設計）人: E·尼索爾;C·L·苯特恩;L·M·尼古耶;J－L·特威拉德;H·T·法恩;J·弗拉奇
• 申請（專利權）人: 西姆法有限公司
• 主分類號: A61K31/66
• 分類號: A61K31/66;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及抗腫瘤劑，特別是用苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物治療腫瘤疾病。更具體地說，本發明提供了用一些苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物制備用于治療和預防癌癥和轉移并且特別是用于治療和預防Ras腫瘤基因依賴性癌癥和轉移性侵襲的藥物組合物。

已有的多數抗癌藥物是對殺死腫瘤細胞缺乏特異性的細胞毒素類化合物并由此影響正常細胞，從而產生毒副作用。所以對開發作用于細胞傳送信號通道造成抑制癌細胞增殖而不影響正常細胞增生的更特異性藥劑是需要的(溶瘤細胞藥物，J.R.Prous，特藥物年報，1994版，第459頁和在癌癥化療中使用Ras致腫瘤基因方法，G.Bolton等，Annual?Reports?inMedicinal?Chemistry，1994：29：165-17)。

現已表明Ras腫瘤基因的突變存在于各種人腫瘤中并且這些突變可以對所有人類癌癥的1/5起作用。人們現已發現50％以上的結腸癌和90％胰腺癌是由其引起的。所以人們認為Ras突變在觸發癌癥形成和發展中起重要作用(J.L.Bos，癌癥研究.1989；49：4682-4689)?，F在也已經確認Ras蛋白的突變形式僅存在于腫瘤中而不存在于癌癥患者的正常組織中。所以，有吸引力的治療劑是能阻斷把正常細胞轉化為癌細胞以及進一步促進癌細胞和腫瘤發展的Ras突變的活性。

相應于歐洲專利N°0,339,237的美國專利N°5,043,330(1991)公開了一類苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物和它們作為降脂劑的用途如治療心血管疾病。????

本申請人目前驚奇地發現在US?5,043,330中公開的這類二磷酸酯能夠特異地抑制癌細胞增生以及誘發癌細胞的細胞程序死亡而對正常細胞沒有毒性。所以，一方面，本發明提供了用化合物制備治療腫瘤疾病的藥物，該化合物具有下列通式(I)：其中：-Z¹、Z²、Z³和Z⁴是相同或不同的，并是??-OR，其中R是H、含有1到8個碳原子的直鏈、支鏈或烷基，-OM，其中M是一個陽離子，-NR₂，其中R有如上定義的相同含意，-Z¹、Z²和Z³、Z⁴可以形成含有2到8個碳原子的亞烷基二氧環，-X¹、X²是相同或不同并是H、鹵原子、含有1到8個碳原子的直鏈、支鏈或環烷基或烷氧基，-X³是H、含有1到4個碳原子的烷基R¹、酰基C(O)R¹、氨甲?；鵆(O)NHR¹，其中R¹如上所述，X³O和兩種其他取代基X¹或X²2-可以形成含有1到4個碳原子的亞烷基二氧環，-A是-CH＝CH-CH₂-、-(CH₂)_n-、-O(CH₂)_n-、-S-、-SO₂-、-S(CH₂)_n-、-SO₂(CH₂)_n-，其中n是1到7的整數，或A與B形成通式為-(CH＝CH)_k-(CH₂)_d-CH＝的亞烷基，其中k是0或1而d是從0到4的整數，-B是H、含有1到4個碳原子的烷基，-t是0或1，條件是當A是-(CH＝CH)_k-(CH₂)_d-CH＝其中k和d是如上所述的時候t是0。

通式(I)的化合物可以鹽存在，本文下列通式(I)的化合物包括化合物的鹽形式，除非另有說明。鹽的例子是通式(I)的化合物，其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的一個或多個基團是由OM或氨鎓NR₄組成，其中M是堿金屬或堿土金屬離子或R具有如上所定義的相同含義。

另一方面，本發明提供了用如前所定義的通式(I)的化合物制備治療固體腫瘤例如結腸、胰腺、甲狀腺、肺、乳腺、腦部和頸部腫瘤的藥物。

另一方面，本發明提供了用如前所定義的通式(I)的化合物制備治療造血和免疫系統腫瘤例如淋巴瘤和白血病的藥物。