[發明專利]光學活性苯并硫雜庚英鹽類的生產方法

無效

• 申請號: 96195800.6
• 申請日: 1996-07-23
• 公開（公告）號: CN1080723C
• 公開（公告）日: 2002-03-13
• 發明（設計）人: 前田祥治;池內元樹;藪野繁男
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/38
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 杜京英

本發明涉及可用作具有促進骨生成活性和抑制骨吸收活性的藥物的原料，光學活性的苯并硫雜庚英衍生物胺鹽，和生產它的方法。

本申請人發現了一種光學活性化合物，可用作具骨生成活性和骨吸收活性的藥物，例如，骨疾病的預防和治療藥物，并對此化合物已經提出了一個專利申請[EP-A-719782，申請號95120444.5]。

作為光學拆分外消旋體-光學活性化合物的混合物-的方法，在實驗室規模以及在非常有限的情況下在工業規模上，通常使用，(1)優選從外消旋體中結晶，(2)使用光學拆分劑的非對映體法，(3)使用填充了光學活性物的柱色譜分離法，(4)利用酶反應立體專一性的分離方法和(5)使用光學活性膜的分離方法。

作為對降麻黃堿進行光學異構體光學拆分的例子，其說明可在例如JPA?S60(1985)-224672，JPA?S48(1973)-23724(USP-3966752)，Liebigs?Ann.Chem.P.1995(1982)和EP-A-128684中找到。然而，這些只不過是對某一特定化合物進行嘗試的例子。換句話說，由于并沒有對光學異構體的光學拆分確立一般的規則，當進行光學異構體的光學拆分時，就不得不在相關領域的現有技術水平下，對各個化合物試驗各種各樣的方法。

迄今，上述的可用作骨疾病預防和治療藥物的光學活性化合物原料的光學活性苯并硫雜庚英衍生物，尤其是光學活性3-苯并硫雜庚英-2-羧酸衍生物的生產是通過，例如將1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的一種外消旋異構體與扁桃酸甲酯反應，隨后利用產生的酯衍生物非對映體溶解性的差別，通過重結晶進行的。然而，這一方法需要酯鍵的形成和再斷裂，并產生相當大量非目的副產物，這就需要復雜的純化步驟，導致低產率，因此要實現工業規模的生產，需解決許多遺留問題。

在這種情況下，需要開發一種有效地生產光學活性苯并硫雜庚英衍生物，尤其是基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的光學活性體的方法。

而且，由于上述的可用作骨疾病預防和治療藥物的光學活性化合物在其藥物活性和可吸收性(尤其是口服可吸收性)不同，這取決于光學活性體的種類，需要生產一種藥物活性和可吸收性優異的特定的光學活性化合物。因此，需要開發一種生產光學活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，這種衍生物是生產特定的光學活性化合物的原料。

考慮到上面的情況，本發明人進行了刻苦的研究工作，以發現一種工業上有利的通過簡單步驟高純度高產率地生產光學活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，結果，他們意外地發現，非常純的光學活性苯并硫雜庚英衍生物可容易地高產率地生產，它是將外消旋混合物，反式-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸與一光學活性胺反應形成一種新的光學活性胺鹽，然后分離之，這樣就完成了本發明。

更具體地，本發明涉及(1)一種生產光學活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽的方法，其特征是將由式(I)表示的苯并硫雜庚英衍生物其中R代表低級烷基，與一種光學活性的胺反應；(2)根據(1)的方法，其中光學活性胺是一種光學活性苯基氨基烷醇；(3)根據(2)的方法，其中光學活性苯基氨基烷醇是一種由式(II)表示的化合物的光學活性體

其中R¹代表任意取代的苯基；R²，R³，R⁴獨立地代表氫或低級烷基；

并且R⁵代表氫，羥基，低級烷基或低級烷氧基，或其鹽；

(4)一種生產光學活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，其特征是將上面(1)中所述的光學活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽進行脫氨基作用；以及(5)一種由式(III)表示的化合物的光學活性體其中R代表低級烷基；R¹代表任意取代的苯基；R²，R³，R⁴獨立地代表氫或低級烷基；并且R⁵代表氫，羥基，低級烷基或低級烷氧基。

下面進一步說明包含在上面的通式中的各種定義的解釋以及本發明的范圍和其優選的實施例。

在上述的式(I)和(III)中，由R表示的“低級烷基”由C_1-6的直鏈或支鏈烷基舉例說明，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基和己基，優選C_1-4的烷基，例如甲基和乙基。它們中，尤其優選甲基。