[發(fā)明專利]鹽酸樂卡地平的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 96193842.0
• 申請(qǐng)日: 1996-05-09
• 公開（公告）號(hào): CN1101810C
• 公開（公告）日: 2003-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·萊奧納蒂;G·莫塔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑞蔻達(dá)蒂愛爾蘭有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/90
• 分類號(hào): C07D211/90
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 章鳴玉

本發(fā)明涉及鹽酸樂卡地平(lercanidipine)的制備方法。樂卡地平是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯。它具有如下結(jié)構(gòu)式I：???????

美國專利No.4705?797公開了樂卡地平。它是L型鈣通道拮抗劑，作為抗高血壓藥和作為治療心絞痛和冠脈疾病的藥物十分有效。

如上述美國專利所述，樂卡地平的制備按照如下反應(yīng)流程進(jìn)行：

按照此流程，將氨基醇(1)與雙烯酮反應(yīng)生成相應(yīng)的乙酰乙酸酯(2)，將其與3-硝基苯甲醛連接得到α-乙酰基-3-硝基肉桂酸1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯(3)。再在回流的異丙醇中使其與3-氨基巴豆酸甲酯環(huán)化。

此方法有很多缺點(diǎn)。就其本身而言，最后一步所用的環(huán)化反應(yīng)得出幾種副產(chǎn)物。這不僅降低了所需產(chǎn)物的得率，而且副產(chǎn)物的除去需要使用提純技術(shù)，如柱層析，這難以工業(yè)規(guī)模施用。事實(shí)上，最后一步的得率為35％，整個(gè)方法的得率為23％。

該方法的產(chǎn)物為鹽酸樂卡地平半水合物，熔點(diǎn)119-123℃、此產(chǎn)物有些吸濕性，這可導(dǎo)致組合物的易變性和在藥劑制備過程中難以處理。此外，鹽酸樂卡地平半水合物的穩(wěn)定性不夠滿意。

本發(fā)明提供鹽酸樂卡地平的制備方法，該方法包括：

a)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用鹵化劑將2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸鹵化；

b)將溶于非質(zhì)子傳遞溶劑的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇加到所得的酰鹵中；及

c)將所得的樂卡地平作為無水氫氯化物分離出來。

本發(fā)明的方法以下面的反應(yīng)流程表示：

鹵化反應(yīng)以氯化為佳。可在-15℃至40℃的溫度范圍內(nèi)，可選擇在惰性氣體環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤庵校靡阎穆然瘎┤鐏喠蝓Ｂ取⑽迓然住⑷然住⒘柞Ｂ取⒉蒗Ｂ然蚱渌惺勐然瘎诼然幕蚍锹然姆琴|(zhì)子傳遞溶劑如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯或它們的任何混合物中，進(jìn)行反應(yīng)。氯化反應(yīng)的時(shí)間可從15分鐘至3小時(shí)。

然后加入溶于上述溶劑之一或任選的其它非質(zhì)子傳遞溶劑(如甲苯、二甲苯或具有5-7個(gè)碳原子的鏈烷或環(huán)烷)的氨基醇(1)，反應(yīng)溫度維持在-15℃至40℃范圍內(nèi)，使反應(yīng)進(jìn)行至完成。通過用適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)如薄層色譜法或高效液相色譜法測(cè)試取自反應(yīng)混合物的樣品可確定反應(yīng)的完成。

本發(fā)明的方法是相應(yīng)的二氫吡啶羧酸的酯化反應(yīng)。因?yàn)轷｛u不必分離出來，這實(shí)際上是一步反應(yīng)。與上述現(xiàn)有技術(shù)方法相比，形成較少的反應(yīng)副產(chǎn)物。結(jié)果，得率得到改善，這是與樂卡地平較簡單的提純和分離相伴隨的。這可以常規(guī)方法進(jìn)行，如用溶劑從堿化的溶液中萃取，用鹽酸再成鹽，及重結(jié)晶，從而可避免使用色譜柱分離所需的最終產(chǎn)物。由于柱色譜法常需使用大量有機(jī)洗脫劑，就改善產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和簡化生產(chǎn)廢棄物的生態(tài)處理而言，該步驟的省略顯然有益于工業(yè)實(shí)用性。

按本發(fā)明制備的鹽酸樂卡地平是無水結(jié)晶型的，結(jié)晶法交替以非質(zhì)子傳遞溶劑和質(zhì)子傳遞溶劑的兩個(gè)連續(xù)步驟進(jìn)行，具體來說，將粗制的鹽酸鹽先從非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮中重結(jié)晶，再從質(zhì)子傳遞溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一種或幾種溶劑，可任選采用與其它溶劑(包括水)的混合物重結(jié)晶，重結(jié)晶后將在185-190℃范圍內(nèi)的2攝氏度之內(nèi)熔化。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，它比以前的方法所得的鹽酸樂卡地平半水合物更穩(wěn)定、較少吸濕性。這些性質(zhì)使其更適合于藥物應(yīng)用，因?yàn)樗鼈冇幸嬗谳^簡單地大規(guī)模生產(chǎn)固體藥物制劑。

下面的實(shí)施例將闡述本發(fā)明。

實(shí)施例1

鹽酸樂卡地平