[發明專利]含萘基的新藥物化合物

無效

• 申請號: 96192457.8
• 申請日: 1996-03-07
• 公開（公告）號: CN1177923A
• 公開（公告）日: 1998-04-01
• 發明（設計）人: H·U·布賴恩特;J·A·道奇
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K31/13
• 分類號: A61K31/13;A61K31/16;A61K31/40;A61K31/445;A61K31/535;A61K31/55;C07C211/08;C07C233/05;C07D207/06;C07D211/06;C07D211/10;C07D295/027
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,楊九昌

本發明涉及藥學領域和有機化學領域并提供了用于治療與絕經后綜合征有關的醫學適應癥以及子宮纖維瘤病，子宮內膜異位和主動脈平滑肌細胞增生的含萘基的新化合物。

“絕經后綜合征”是一種用于描述常影響已進入或完成稱作絕經的生理變形的婦女的各種病理狀態的術語。盡管使用這一術語包括了許多病理情況，但是絕經后綜合征的三個主要影響是從對以下疾病的最長期醫學護理中產生的：骨質疏松，對心血管的作用如高血脂和雌激素依賴性癌癥，特別是乳腺癌和子宮癌。

骨質疏松包括一組由不同病因產生的疾病，而它們的特征在于每單位體積的骨質網下降。這種骨質下降及導致的骨折的結果使得支撐身體結構的骨胳損壞。骨質疏松的最常見類型之一與絕經有關。在停經3至6年內，大多數婦女骨的小梁間隔中的骨質下降約20％至約60％。這種快速下降一般與骨吸收和形成的增加有關。然而，吸收循環更明顯且結果是骨質的網狀下降。在絕經后的婦女中，骨質疏松是一種常見并且嚴重的疾病。

據估計僅在美國患這種疾病的婦女就有兩千五百萬人。骨質疏松的結果對個人是有害的，并且由于它是慢性病且需要昂貴和長期的資助(住院和家庭護理)以避免疾病的后遺癥，因此也會造成巨大的經濟損失。這對于上了年紀的病人尤其實際。此外，盡管一般認為骨質疏松不是一種有生命危險的疾病，但是在上了年紀的婦女中，有20％至30％的死亡率與髖部骨折有關。這一死亡率的大百分數可能與絕經后的骨質疏松有直接關系。

對于絕經后骨質疏松的影響來說，骨中最易損的組織是小梁骨。這種組織通常稱作海綿狀骨或網狀骨并且它特別集中在骨的末端附近(在關節附近)和脊柱的椎骨中。小梁組織的特征在于它是相互內連的小骨樣結構，并且更堅固，它還形成骨的外表面和中軸的致密皮層組織。這種小梁的內連網狀構造給外皮層結構以橫向支撐并且對整個結構的生物機械強度來說也是關鍵。在絕經后的骨質疏松中，主要是導致骨的損壞和骨折的網狀吸收和小梁減少。鑒于絕經后婦女的小梁減少，最常見的骨質疏松與高度依賴于小梁支撐的骨，例如，椎骨，諸如股骨和前臂這樣的承重骨的頸端有關是并不令人驚奇的。實際上，髖部骨折，科勒斯氏(colles)骨折和椎骨粉碎性骨折都是絕經后骨質疏松的特點。

在這種情況，一般用于治療絕經后骨質疏松的唯一可接受的方法是雌激素替代療法。盡管該療法一般是成功的，但是因為雌激素治療常常產生不需要的副作用，所以主要依賴該療法的病人很少。

在絕經前的全部時間內，大多數婦女心血管疾病的發生率比同年齡的男性少。然而，在絕經后，婦女的心血管疾病的發生率漸漸增加到與男性中的發病率一樣高。這種防護的降低與雌激素的缺少相聯，且特別是與雌激素調節血清脂類水平的能力相關。雖然還不了解雌激素調節血清脂類的能力這一特性，但是到目前為止的證據表明雌激素可以在肝臟中向上調節低密度脂類(LDL)受體以除去過量的膽固醇。此外，一般認為雌激素對膽固醇的生物合成有一定作用并對心血管的健康有其它的有利作用。

據文獻報導，使用雌激素替代療法的絕經后婦女的血清脂類水平可以恢復到絕經前狀態的血清脂類濃度的水平。所以，一般認為雌激素療法是一種治療這種疾病的合適療法。然而，對于許多婦女來說，雌激素替代療法的副作用是不可接受的，所以限制了該療法的使用。用于這種疾病的一種理想的療法是使用一種可用為雌激素使用而調節血清脂類水平的藥劑，該藥劑沒有與雌激素療法有關的副作用和危險。

第三種與絕經后綜合征有關的主要病理情況是雌激素依賴性乳腺癌，在更小程度上，是其它器官(尤其是子宮)的雌激素依賴性癌癥。盡管這類腫瘤不只限于絕經后的婦女，但是這類腫瘤在年老的絕經后的人群中更為普遍。目前這些癌癥的化學療法大量依賴于使用諸如他莫昔芬(例如)這樣的抗雌激素化合物。盡管這類混合的興奮劑-拮抗物對這些癌癥的治療具有有利的影響，并且雌激素的副作用在有生命危險的緊急情況中是可以允許的，但是它們卻不理想。例如，由于這樣藥劑的雌激素(興奮劑)的特性，它們可以對某些癌細胞群體有刺激作用，由此它們可以在某些情況中對抗生成。一種用于治療這些癌癥的較好療法是使用一種對再生組織有可忽略或無雌激素興奮劑特性的抗雌激素化合物的藥劑。

根據對能夠緩解絕經后綜合征(特別是癌癥)的藥劑的需求，本發明提供了含有萘基的新化合物，它的藥物組合物以及使用這類化合物用于治療絕經后綜合征和諸如下述的其它與雌激素有關的病理狀態的方法。