[發明專利]褪黑激素在治療藥物成癮之患者中的應用

無效

• 申請號: 96191750.4
• 申請日: 1996-01-29
• 公開（公告）號: CN1083263C
• 公開（公告）日: 2002-04-24
• 發明（設計）人: 納瓦·齊薩佩爾
• 申請（專利權）人: 紐里姆藥品(1991)有限公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P43/00;A61P25/20
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

本發明涉及褪黑激素在制備用以治療或預防對苯并二氮類藥物產生依賴性、耐受性、或上癮的征狀，以及治療多重藥物成癮之藥品中的應用，還涉及用于此類治療的藥物組合物。

依賴苯并二氮通常發生于使用它們來誘發睡眠的失眠癥患者，及于安眠藥戒除過程中變得對苯并二氮類上癮以緩和焦慮與驚厥的患者中。然而，習慣性服用苯并二氮類藥物(而苯并二氮類藥物通常具有長半衰期價值)可能因未知的機制誘發耐受性，其表現為劑量的無效增加。而且，于動物與人類中均觀察到，常在猝然停止此等藥物后發生的反彈或“戒除”現象會導致上癮(Greenblatt，D.J.及Shader，R.I.，DrugMetab.Rev.，1978，8：13-28)。于1990年美國使用精神治療醫藥的家族調查中，大約8％安眠藥使用者自行增加其預先的劑量，其較先前于1979年的報告增加25％。斟酌該調查發現，2.6％美國人民服用苯并二氮類安眠藥(比較于1979年為2?4％)，而估計美國中發生耐受性與依賴性的人數僅為560,000。此等數值不包括于醫藥或社會正常規范外的物質使用以及多重藥物濫用。尚未報導于發生對苯并二氮安眠藥依賴的病患中，在有效改變治療后有快速戒除的方法，而且此問題在麻醉藥物成癮者的復健與復原上也是一大障礙。

已知褪黑激素(為一種于夜晚時由松果腺產生的吲哚衍生的激素)在參與周期性睡眠-喚醒循環中及調節睡眠方面扮演主要的角色。亦有某些證據顯示褪黑激素可增加苯并二氮的功效，參見，例如，Cardinali，D.P.等人，Adv.Biochem.Psychopharm，1986，42：155-164；Acuna?Castroviejo，D.等人，J.PinealRes.，1986，3：101-102；及Niles，L.P.等人，J.Neural?Transm.70：117-124。另外，褪黑激素于老鼠中可增加苯甲二氮類藥物的解焦慮功效(Guardiola-Lemaitre，B.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，41，405-4080)。另一方面，已有人提出苯并二氮類藥物(于某些種類，包括人類中)可增強對由GABA-誘發的褪黑激素合成與分泌之抑制作用(McIntyre，I.M等人，Biol.Psychiat.，1988，24：105-108)，以及于人類中血漿褪黑激素的夜間增加會受苯并二氮壓制，而因此擾亂白天的褪黑激素周期性(Kabuto，M.等人，Endocr.Japon.，1986，33，405-414)。然而，已經觀察得到，長期地以去甲羥基安定治療，會改變兔腦中夜晚褪黑激素受體密度的日間變化，而此作用未在切除松果腺的動物中觀察到(Anis，Y.等人，J.Neural?Transm.，1992，89：155-166)。

本發明已令人驚異地發現褪黑激素同時與苯并二氮類藥物一起服用可潛在地(1)使病患擺脫對此等藥物的依賴、成癮或耐受性，及(2)對于已經診斷為需要苯并二氮類藥物的患者(而此等不希望的征狀尚未發生)，預防此等征狀的發生。現有技術的描述

EP-A-513702描述了在苯并二氮類藥物存在時褪黑激素及其衍生物在治療睡眠紊亂以及預麻醉(pre-anaesthetic)醫療中的應用。該文獻闡述到，苯并二氮類藥物由此可以相對低的劑量給藥，而且這可避免高劑量或長時間服用苯并二氮類藥物產生的一些作用(睡眠節奏的變化，回彈作用以及耐受性的發展)。該文獻并未暗示在用于所述目的時褪黑激素或其衍生物的劑量可以低于10mg，而且也未暗示到褪黑激素在患者已經對苯并二氮類藥物產生依賴性、耐受性或成癮時仍是有用的。

EP-A-518468描述了一種藥物控釋組合物，簡單地講，該組合物根據模擬具有內源性褪黑激素輪廓之人類的血漿中的輪廓來釋放褪黑激素。該組合物可包括褪黑激素受體輪廓調節劑如去甲羥基安定，而且可用于治療與褪黑激素缺乏或異常有關的病癥，如嬰兒的猝死癥和偏頭痛。該文獻沒有暗示褪黑激素在防止或治療對苯并二氮類藥物成癮中的應用。

DIALOG?File?Supplier?PHIND.AN?00302794，13-03-92報道吲哚-3-丙酮酸(IPA)在戒除苯并二氮類藥物時可增加失眠患者的睡眠時間，而且IPA對睡眠的作用主要是通過增加松果腺中的褪黑激素的量來達到的。該文獻沒有暗示褪黑激素在防止或治療對苯并二氮類藥物成癮中的應用。

發明的敘述