[發明專利]作為人類白細胞彈性蛋白酶抑制劑使用的脯氨酸衍生物

無效

• 申請號: 96191721.0
• 申請日: 1996-01-30
• 公開（公告）號: CN1172486A
• 公開（公告）日: 1998-02-04
• 發明（設計）人: P·R·伯恩斯坦;C·A·維爾勒;E·P·達維斯
• 申請（專利權）人: 曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;A61K38/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,譚明勝

本發明涉及新的脯氨酸衍生物，更具體地說，涉及一種新的1-取代的-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺衍生物的特殊形式，它們是人類白細胞彈性蛋白酶(HLE)(也稱作人類中性白細胞彈性蛋白酶(HNE))的抑制劑，其價值在于，例如在藥理、診斷及有關的研究中可作為研究工具使用，并可用于治療哺乳動物中與HLE有關的疾病。例如，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、類風濕性關節炎，動脈粥樣硬化、肺氣腫及其它炎癥，包括以氣道分泌增多和反常為特征的氣道炎癥如急性和慢性支氣管炎及囊性纖維化等，其病因與HLE有關。另外，HLE還與其中涉及或牽連到中性白細胞參與的某些血管疾病和有關癥狀的病因(及其治療)有關，例如，與急性非淋巴細胞性白血病有關的出血，以及與例如心肌局部缺血有關的再灌注損傷和與冠狀動脈疾病有關的相關癥狀如心絞痛和梗塞形成，腦血管局部缺血如瞬時局部缺血發作及中風，外周閉塞性血管疾病如間歇性跛行和肢體嚴重局部缺血，靜脈機能不全如靜脈高血壓、靜脈曲張和靜脈潰瘍、以及受損的再灌注狀態，例如與血管再造術、血栓溶解和血管成形術有關的那些狀態。本發明還涉及治療一種或多種上述病癥的方法，以及使用所述所述新衍生物的一種或多種特殊形式制造用于治療一種或多種所述病癥的藥劑。本發明還涉及含有一種或多種特定形式新衍生物作為活性組分的藥物組合物，以及用于制備特殊形式新衍生物的方法，在該方法中使用的新中間體和制備這些中間體的方法。

由于HLE具有明顯的作用，近年來對于研制HLE抑制劑作了大量的研究工作。在美國專利4,910,190中公開了一系列結構上相關的肽基三氟甲烷衍生物，它們是HLE抑制劑。我們現在發現，式I這種特殊形式的新的1-取代的-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(后面說明)出乎意料地是強有力的HLE抑制劑。

根據本發明的一個方面，提供了化合物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶劑化物，其形式為(S)-1-[(S)-2-甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(或其溶劑化物)與(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(R)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(或其溶劑化物)的非對映異構體混合物，或是大體上或基本上純的非對映異構體(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶劑化物。

可以看出，式I化合物有三個手性中心(在式I中用*和#標出)，因此可以存在八種不同的立體異構形式，或是作為這些形式中的兩種或多種的非對映體混合物存在。例如，化合物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺是一種式I化合物，其中用*標出的兩個手性中心具有S構型，用#標出的第三個手性中心具有RS構型。因此該化合物是一種非對映體混合物，其中包括具有用*和#標出的全有S構型的手性中心的非對映異構體，即(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(以后稱作式I的“SSS非對映異構體，它也可以如式Ia中所示，其中的加重的鍵表示自低平面投射的鍵)，還包括具有用*標出具有S構型和用#標出具有R構型的手性中心的非對映異構體，即(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(R)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(以后稱為式I的“SSR非對映異構體”)，或是它們的溶劑化物。這樣一種非對映異構體混合物包括例如其中含有近似相等數量的SSS和SSR非對映異構體的混合物，即，SSS∶SSR之比約為1∶1。例如，已得到含有比例為53∶47和47∶53(SSS∶SSR)的SSS與SSR非對映異構體的非對映體混合物。優選的特殊形式式I化合物是其中富含SSS非對映異構體的非對映混合物，即，SSS∶SSR之比大于1∶1。該化合物的一種特別優選的形式是大體上或基本上純的SSR非對映異構體，即，其它非對映異構體含量少于5％(特別是少于3％，最好是少于2％)的SSS非對映異構體。