[發(fā)明專利]作為人類白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑使用的脯氨酸衍生物

無效

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• 申請日: 1996-01-30
• 公開（公告）號: CN1172486A
• 公開（公告）日: 1998-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·R·伯恩斯坦;C·A·維爾勒;E·P·達(dá)維斯
• 申請（專利權(quán)）人: 曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;A61K38/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關(guān)立新,譚明勝

1.式I化合物或其溶劑化形式，或縮酮或半縮酮形式，它是一種非對映體混合物，其中含有50％或更多的式Ia非對映異構(gòu)體或其溶劑化形式，或縮酮或半縮酮形式。

2.權(quán)利要求1的一種化合物，它是化合物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶劑化物，其形式為(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶劑化物與(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(R)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶劑化物的非對映體混合物，或者是大體上或基本上純的式Ia非對映異構(gòu)體(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶劑化物形式。

3.權(quán)利要求1或2的化合物、溶劑化物、縮酮或半縮酮，它們是結(jié)晶形式。

4.上述任何權(quán)利要求中的化合物，其形式為大體上或基本上純的式Ia非對映異構(gòu)體或其水合物形式。

5.上述任何權(quán)利要求中的化合物，其形式為大體上或基本上純的式Ib非對映異構(gòu)體或其水合形式，或是它的可藥用的鹽。

6.權(quán)利要求4的一種化合物，它是晶態(tài)的水合物形式，其X射線粉末衍射圖在大約2θ＝1O.8、11.4、15.4、21.6和21.9°處有特征峰。

7.權(quán)利要求4的一種化合物，它是晶態(tài)的水合物形式，其X射線粉末衍射圖在約2θ＝7.2、7.4、9.0、9.2、10.8、11.3、14.5、15.9、17.8、19.7和22.5°處有特征峰。

8.一種藥物組合物，其中含有上述任何權(quán)利要求中的一種化合物、溶劑化物、縮酮、半縮酮或可藥用的鹽，以及一種可藥用的稀釋劑或載體。

9.一種制備權(quán)利要求1的化合物或其溶劑化物的方法，其中包括用合適的氧化劑氧化式II化合物

10.權(quán)利要求9的一種方法，其中使用式IIa化合物作為起始物。

11.權(quán)利要求10的一種方法，隨后自產(chǎn)物在溶劑中的溶液中形成晶體，該溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丁酯和己烷的混合物、丙酮和水的混合物、丙酮和己烷的混合物、丙酮和沸程100-120℃的石油醚的混合物、1，2-二甲氧基乙烷和己烷的混合物、1，2-二甲氧基乙烷與水和己烷的混合物、乙酸乙酯和己烷的混合物、乙酸乙酯與己烷和水的混合物、水、二丁醚和己烷的混合物、二氯甲烷和己烷的混合物、甲醇和甲苯的混合物、叔丁基甲基醚和己烷的混合物、異丙醇和己烷的混合物以及四氫呋喃和己烷的混合物。

12.一種制備權(quán)利要求6或7的化合物的方法，其中包括由大體上或基本上純的水合物形式的式Ia非對映異構(gòu)體在某種溶劑內(nèi)的溶液中結(jié)晶，該溶劑選自：乙酸丁酯、乙酸丁酯和己烷的混合物、丙酮和水的混合物、丙酮和己烷的混合物、丙酮和沸程100-120℃的石油醚的混合物、1，2-二甲氧基乙烷和己烷的混合物、1，2-二甲氧基乙烷與水和己烷的混合物、乙酸乙酯和己烷的混合物、乙酸乙酯與己烷和水的混合物以及水。

13.可以用權(quán)利要求11或12的方法得到的化合物。

14.式II或式IIa化合物。

15.一種制備中間體(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇或其鹽的方法，其中包括：

(i)(4RS，5SR)-4-異丙基-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮或其堿金屬鹽與(-)氯甲酸酯反應(yīng)，得到(4RS，5SR)-4-異丙基-3-[(1R，3R，4S?)-3-對氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮；

(ii)將(4S，5R)-4-異丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-對氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮異構(gòu)體分離出來；和

(iii)將(4S，5R)-4-異丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-對氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮異構(gòu)體在堿性條件下水解，得到(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇。

16.對需要治療其中涉及白細(xì)胞彈性蛋白酶的疾病或癥狀的人類施用權(quán)利要求1的化合物或其溶劑化物的方法。