[發(fā)明專利]用于生產(chǎn)左旋丁哌卡因以及相關(guān)的哌啶甲酰苯胺麻醉劑的外消旋化方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 96191524.2
• 申請(qǐng)日: 1996-01-12
• 公開（公告）號(hào): CN1168134A
• 公開（公告）日: 1997-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: U·C·戴爾;M·朗司頓;M·伍得
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 奇羅斯恩有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/60
• 分類號(hào): C07D211/60
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 張?jiān)?/td>

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及富有光學(xué)活性的哌啶-2-甲酰苯胺的外消旋化。具體地講，該方法適用于左旋丁哌卡因以及相關(guān)的哌啶甲酰苯胺麻醉劑的生產(chǎn)。

發(fā)明背景

結(jié)構(gòu)式1的化合物其中R²是2，6-二甲基苯基并且R¹是甲基(甲哌卡因)、正丙基(丙哌卡因，為S-對(duì)映體)或正丁基(丁哌卡因)，被廣泛地用作局部麻醉劑。R¹是H的相應(yīng)化合物是有用的中間體。

生物學(xué)研究表明，這些N-烷基-哌啶-2-甲酰苯胺的(S)-對(duì)映體在保持了同等麻醉效力的同時(shí)，其心臟毒性要比相應(yīng)的外消旋體低，從而更有利于臨床應(yīng)用。因此需要一種生產(chǎn)單一對(duì)映體形式的結(jié)構(gòu)式1化合物的有效方法。為達(dá)到該目的，常規(guī)的拆分方法必然產(chǎn)生多達(dá)50％的無用的對(duì)映體。為了提高該方法的原子利用率，最好是通過將無用的對(duì)映體外消旋化使其再循環(huán)，以得到適于隨后拆分過程的物質(zhì)。

Friberger等，Acta.Pharm.Suec.(1971)8：361-364，報(bào)道了關(guān)于甲哌卡因和丁哌卡因的外消旋體和對(duì)映體的溶解度和分配系數(shù)的研究。據(jù)報(bào)道，在pH大于6時(shí)，外消旋的丁哌卡因比其異構(gòu)體更易溶解。在pH值接近中性時(shí)，所有試驗(yàn)化合物(尤其是丁哌卡因)的溶解度均下降至低水平。

Fyhr等，Acta.Pharm.Suec.(1988)25：121-132，報(bào)道了富有光學(xué)活性的丙哌卡因鹽酸鹽的稀水溶液在pH1-6和80-130℃下的外消旋化。為達(dá)到所述pH值，在溶液中加入了HCl或枸櫞酸。該穩(wěn)定性研究的結(jié)論是外消旋化涉及N-質(zhì)子化產(chǎn)物上羥基的離子催化的外消旋化。該研究對(duì)于如何進(jìn)行所述外消旋化沒有給出有用的指示，并且沒有給出任何減少體積的商業(yè)方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明是基于如下令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即在水溶液中加熱時(shí)，哌啶-2-甲酰苯胺(包括結(jié)構(gòu)式1的化合物，其中R¹是H、甲基、正丙基、正丁基并且R²是2，6-二甲基)經(jīng)歷迅速的外消旋化，條件是當(dāng)R¹不是H時(shí)含有有機(jī)助溶劑。很明顯，該發(fā)現(xiàn)的實(shí)踐特性是可以使用比現(xiàn)有技術(shù)濃度大得多的系統(tǒng)。

在濃度為30mg/ml、pH大于5時(shí)，使用Fyhr等所述的條件將導(dǎo)致丙哌卡因和丁哌卡因外消旋化的完全抑制，與此相反，在本發(fā)明所用的條件下，通過增加溶液的pH值，可以使外消旋化的速率增加。外消旋化在pH大于6時(shí)可以最有效的進(jìn)行而不會(huì)降低溶解度，這意味著無需加入酸。發(fā)明詳述

當(dāng)R¹是H時(shí)，反應(yīng)可以單獨(dú)在水中進(jìn)行。在這種情況下，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是富有光學(xué)活性的2′，6′-二甲基哌-2-甲酰苯胺(1∶R¹＝H，R²＝2，6-二甲基)的外消旋化。

或者，對(duì)于結(jié)構(gòu)式1的N-烷基哌啶化合物，反應(yīng)可以在含有溶劑助溶劑(例如醇或多羥基化合物，例如乙二醇)的條件下進(jìn)行，從而可以使用比現(xiàn)有技術(shù)的濃度更高的溶液。關(guān)于這點(diǎn)，本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案是富有光學(xué)活性的丁哌卡因在含有10％v/v水的乙二醇中的外消旋化。結(jié)構(gòu)式1化合物的鹽的存在并不影響該外消旋化方法的效率。

如需要，該反應(yīng)條件可以包括加熱。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件取決于反應(yīng)物的性質(zhì)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)其方便地進(jìn)行選擇。

總而言之，本發(fā)明建立了簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的外消旋化哌啶-2-甲酰苯胺的方法，該方法在單純的水溶液介質(zhì)中或含有惰性有機(jī)助溶劑的水溶液介質(zhì)中均可進(jìn)行。本發(fā)明特別適用于最大限度地利用無用的對(duì)映體來制備對(duì)映體純的治療劑，因此在實(shí)踐中的起始原料通常富含(R)-對(duì)映體。當(dāng)R¹是H時(shí)，結(jié)構(gòu)式1的化合物是制備麻醉劑的中間體。當(dāng)R¹是正丁基時(shí)，將本發(fā)明與拆分方法(例如PCT/GB95/02513和南非申請(qǐng)95/8993中所述的方法)聯(lián)合，特別適用于制備(S)-丁哌卡因。

用以下實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1

將(S)-2′，6′-二甲基哌啶-2-甲酰苯胺(＞99％ee，155mg，0.67mmol)溶于水(14.5ml)。測(cè)得pH為9.97。將該溶液加熱回流19小時(shí)。向冷卻的溶液中加入氨水(28％w/v；1ml)并將該混合物用乙酸乙酯(2×20ml)提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得到白色結(jié)晶狀固體(128mg)。手性HPLC分析表明該固體為外消旋的2′，6′-二甲基哌啶-2-甲酰苯胺。實(shí)施例2