[發(fā)明專利]萘基化合物、中間體、制法和應用

無效

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• 申請日: 1996-02-26
• 公開（公告）號: CN1053886C
• 公開（公告）日: 2000-06-28
• 發(fā)明（設計）人: Ａ·Ｄ·帕爾考維茨
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07C43/295
• 分類號: C07C43/295;C07D295/088;A61K31/445
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝

本發(fā)明涉及藥物和有機化學領域并提供了新的萘基化合物，此類化合物可用于治療與絕經后綜合癥，和子宮纖維性病痛，子宮內膜異位以及主動脈平滑肌細胞增生有關的各種醫(yī)學癥狀。本發(fā)明進一步涉及用于制備本發(fā)明藥物活性化合物的中間體，以及藥物組合物。

“絕經后綜合癥”是用于描述時常侵襲生理變態(tài)即絕經開始或結束時婦女的各種病理疾病的術語。盡管通過使用該術語可以考慮許多病理情況，但絕經后綜合癥的三種主要作用是長期以來醫(yī)學界最為關注的問題：骨質疏松，心血管效應如血脂過多，以及雌激素依性賴癌癥，特別是乳房癌和子宮癌。

骨質疏松描述了一類起因于種種病因的疾病，但其特征表現為每單位體積骨質凈脫失。這種骨質脫失以及所形成的骨折的結果造成對身體提供足夠結構支持的骨骼的衰竭。一種最常見類型的骨質疏松是與絕經有關的骨質疏松癥。大多數婦女在停經后3至6年內損失約20至60％骨小梁隔室內的骨質。這種快速損失一般與骨吸收和形成的增加有關。雖然這種吸收周期更主要但結果仍造成骨質凈脫失。骨質疏松是絕經后婦女中常見的嚴重疾病。

據估計僅美國就有二千五百萬婦女患有這種疾病。骨質疏松的結果對人是有害的并且由于這種病的長期性以及這種病后遺癥所需要的多方面和長期的援助(住院和家庭護理)還將造成巨大的經濟損失。對年齡較大的病人更是如此。此外，雖然骨質疏松一般不被認為是有生命危險的疾病，但20％至30％死亡率與老年婦女髖骨骨折有關。這種死亡率中有較大百分比直接與絕經后骨質疏松有關。

骨內與絕經后骨質疏松作用有關的最易損傷的組織是小梁骨。這種組織通常稱作松質骨且主要集聚在骨頭末端周圍(靠近關節(jié))和脊椎動物的椎骨內。小梁組織的特征是具有較少的彼此間相互連結的骨質結構，以及形成骨外表面和中干的較緊密的皮質組織。這種相互連結的小梁骨網絡提供了對表面皮質結構的外側支柱并對全面結構的生物力學強度十分關鍵。在絕經后骨質疏松中，主要是小梁的凈吸收和損失導致骨衰竭和破裂。鑒于絕經后婦女小梁的損失，故對于那些與高度依賴小梁支柱如錐骨及承重骨如股骨和前臂的頸的骨頭有關的最常見的骨折毫不令人驚奇。的確，髖骨骨折，Collies骨折，以及椎骨粉碎性破裂為絕經后骨質疏松的標志。

目前，治療絕經后骨質疏松癥唯一可普遍接受的方法是雌激素替補治療。盡管這種治療一般是成功的，但接受治療的病人則十分少，這主要是由于雌激素治療時常產生不希望的副作用。

在絕經前期間，與同齡男人相比，大多數婦女心血管疾病的發(fā)生率較低。但在絕經之后，與男人相比，婦女患心血管疾病的機會則緩慢增加到與男人相當。這種保護作用的喪失與雌激素的損失有關，特別是與雌激素調節(jié)血清脂質水平的能力降低有關。雌激素調節(jié)血清脂質的能力尚不能被充分認識，但至今有證據表明雌激素可以正向調節(jié)肝內低密度脂質(LDL)受體的水平以除去過量膽甾醇。另外，雌激素看來似乎對膽甾醇的生物合成具有某些作用，并對心血管健康具有其它有益作用。

已有文獻報道接受雌激素替補療法的絕經后婦女體內的血清脂質水平回復到絕經前狀態(tài)時的濃度。因此，雌激素看來是這種病癥的適當治療藥物。然而，雌激素替補療法的副作用對許多婦女來講是不能被接受的，這樣就限制了這種療法的使用。對于這種病癥，理想的治療藥物應是能與雌激素一樣調節(jié)血清脂質水平但無雌激素治療所存在的副作用和危險的藥劑。

與絕經后綜合癥有關的第三種主要病理疾病是雌激素依賴乳房癌，及從較小范圍來說，其它器官，尤其是子宮的雌激素依賴癌癥。盡管這類腫瘤并不僅限于絕經后婦女，但在年齡較大絕經后婦女中更流行。這些癌癥通用的化學療法主要依賴于使用抗雌激素劑如它莫西芬。盡管這種混合激動劑-拮抗劑在治療這些癌癥時具有有益作用，并且在緊急威脅生命情況下雌激素副作用可以忍受，但它們仍不是理想的。例如，由于它們的雌激素(激動劑)性質，它們可能對子宮中某些癌細胞種群具有刺激作用，因此，在某些情況下它們是抗產生性的。更好的治療這些癌癥的治療物是抗雌激素化合物藥劑，這些化合物對生殖組織具有可以忽略的或完全沒有雌激素激動劑特性。

為響應能特別減輕絕經后綜合癥癥狀的新藥劑的一直需要，本發(fā)明提供了新的苯并噻吩化合物，其藥物組合物，以及使用這類化合物治療絕經后綜合癥和其它雌激素相關病理病癥如下述病癥的方法。