[發(fā)明專利]經(jīng)修飾的多不飽和脂肪酸

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 95196205.1
• 申請(qǐng)日: 1995-10-13
• 公開（公告）號(hào): CN1088058C
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安東尼奧·費(fèi)蘭特;阿爾弗雷德·保羅斯;克里斯托弗·約翰·伊斯頓;邁克爾·約瑟夫·皮特;托馬斯·阿里斯泰爾·羅伯遜;德博拉·安·拉思簡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 肽技術(shù)有限公司;阿德萊德婦幼醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07C323/52
• 分類號(hào): C07C323/52;C07C59/60;C07C69/708;A61K31/20;A61K31/19;A61P33/06;A61P29/00;//C07C69/734
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 甘玲

本發(fā)明涉及具有抗瘧活性和/或嗜中性白細(xì)胞刺激活性的新多不飽和脂肪酸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一組修飾的多不飽和脂肪酸，它們有抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞因子作用的能力。當(dāng)與天然產(chǎn)生的多不飽和脂肪酸比較時(shí)，該脂肪酸有增強(qiáng)的穩(wěn)定性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所述多不飽和脂肪酸為活性成分的組合物和包括服用該組合物在內(nèi)的抗瘧、抗感染或抗炎治療或預(yù)防方法。????

超過半數(shù)的世界人口遭受患瘧疾的危險(xiǎn)，其中每年記錄約5億急性感染以及大約1百萬死亡。(Tropical?Disease?Progress?in?International?Research.1987-1988.Ninth?Programme?Report.UNDP/World?Bank/WHO.Geneva.43-49：Stevenson?MM?Preface?In；Stevenson?MM.Ed.Malaria；Host?reponses?toInfection.CRC?Press.Inc.)。因?yàn)樵黾拥目顾幮院投靖弊饔茫汞懰幍氖褂冒殡S著較多的問題。大多數(shù)現(xiàn)用的抗瘧藥不適宜用于兒童(大多數(shù)遭受潛在地致命的腦瘧危險(xiǎn))、懷孕婦女和老年人。

炎癥可以由細(xì)菌、病毒和/或其它感染劑、機(jī)會(huì)感染(可能是免疫降低狀態(tài)的必然結(jié)果，如由癌癥或治療，特別是細(xì)胞毒藥物治療或放療造成)、自身免疫性或其它方面造成。膿毒性休克是包含炎癥的疾病的例證。許多革蘭氏陰性膿毒性休克的臨床特征可以通過給動(dòng)物服用LPS在動(dòng)物身上重現(xiàn)，LPS可以促使嚴(yán)重的能致死的代謝和生理變化。廣泛促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNFα)與LPS的注射有關(guān)聯(lián)。長期暴露于TNF或白介素6的特征是產(chǎn)生惡病質(zhì)，其是晚期惡性腫瘤和嚴(yán)重感染的普遍癥狀。其特征是非正常的蛋白和葡萄糖代謝及身體逐漸衰竭。給小鼠、大鼠和/或人長期服用TNF?IL-1，在7～10天內(nèi)造成厭食、體重下降和身體脂肪及蛋白耗竭(Cerami等，1985，Immunol.Lett.11.173；Fong等，1989，J.Exp.Med.170，1627；Moldawer等，Am.J.Phusiol.，254?G450-G456，1988；Fong等，Am.J.Physiol.256，R659-R665(1989)；McCarthy等，Am.J.Clin.Nature，42，1179-1182，1982)。測(cè)定了患有癌癥和與惡質(zhì)病有關(guān)的慢性疾病的病人的TNF水平。

TNFα和白介素-1，具有如致熱性、致睡眠性和做為炎癥介質(zhì)的普通功能活性，已經(jīng)影響除毒性休克及與癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)外的與慢性感染相關(guān)的其它疾病的病理學(xué)。在帶有類風(fēng)濕和活性關(guān)節(jié)炎的病人的滑液的液體中以及在帶有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人的血液中檢測(cè)到了TNF(Saxne等，1988，Arthrit?Rheumat?31，1041)。在腎移植病人急性排斥發(fā)作期間檢測(cè)到TNF的水平升高(Manury和Teppo?1987，J.Exp.Med.166，1132)。在動(dòng)物中，TNF顯示其與同種異體骨髓移植后在皮膚和內(nèi)臟中產(chǎn)生的移植物抗宿主疾病的病原有關(guān)。

服用兔抗鼠TNF抗體，顯示阻止與移植物抗宿主疾病有關(guān)的組織學(xué)變化并減少死亡率(Piquet等，1987，J.Exp.Med.166，1220)。TNF也顯示出對(duì)瘧疾的病理貢獻(xiàn)顯著(Clark等，1987，Am.J.Pathol.129，192-199)。進(jìn)一步，已有報(bào)道在瘧疾病人中TNF的血清水平升高(Scuderi等，1986，Lancet?2，1364-1365)。

多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘病并是年輕青年人的最普遍的慢性neutroligical疾病。MS的發(fā)生率和其傳播類型幾十年無改變。該病仍基本不能治愈。

MS影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)的多重區(qū)域，最經(jīng)常地影響preventricual白質(zhì)、腦干、脊髓和視神經(jīng)。初步的作用是破壞髓鞘，并最終殺死少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生MS的特征噬斑。

噬斑的早期發(fā)展以血管周炎癥的發(fā)展，隨后淋巴細(xì)胞、血漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)入損害處為特點(diǎn)。隨后是星形細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)增生和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的脫神經(jīng)髓鞘作用的企圖。噬斑被淋巴細(xì)胞包圍。抗T細(xì)胞劑如抗CD4療法是有效的。此藥物抑制T-細(xì)胞的繁殖。

盡管MS的病原學(xué)仍是未知的，但是形成似乎有理的假說的研究努力集中于那些免疫調(diào)節(jié)異常，包括自身免疫和基因素質(zhì)(predisposition)，兩者都在疾病的實(shí)際發(fā)展中起作用。TNFβ(淋病毒素)和TNFα都被認(rèn)為在病理生理學(xué)上起作用。