[發(fā)明專利]供局部施用于眼組織的淚腺特異性乳狀液

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95194078.3
• 申請日: 1995-05-17
• 公開（公告）號: CN1152876A
• 公開（公告）日: 1997-06-25
• 發(fā)明（設計）人: S·L·丁;W·L·田;O·奧列尼克
• 申請（專利權）人: 阿勒根
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;A61K9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,譚明勝

本申請是1994年5月17日提交待審的美國專利申請SN?08/243,279的部分繼續(xù)申請。

本申請一般地說涉及新的藥物組合物，組合物中摻加了在水中溶解性差的化學藥品，更具體地說，本發(fā)明涉及一種新的眼用乳劑，其中含有環(huán)孢菌素和與之混合的蓖麻油及多乙氧基醚80，乳劑的舒適度高且刺激性小。

環(huán)孢菌素是具有已知免疫抑制活性的一族非極性的環(huán)狀低聚肽。此外，如美國專利4,839,342所述，已發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素在治療患有免疫調節(jié)的干性角膜結膜炎(KCS或干眼病)患者的這一病癥方面有效。

如上所述，環(huán)孢菌素包括一族環(huán)狀低聚肽，其主要組分是環(huán)孢菌素A(C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂)，該組分已經和其它幾個次要的代謝產物環(huán)孢菌素B至I一起被鑒別出來。此外還已制備出許多合成的類似物。

一般說來，市售的環(huán)孢菌素可能含有幾種個別的環(huán)孢菌素的混合物，它們全都擁有一個由11個氨基酸殘基組成的環(huán)狀肽結構，總分子量約為1200，但是某些氨基酸具有不同的取代基或構型。

應該理解，在本說明書始終使用“環(huán)孢菌素”一詞，用以指明本發(fā)明組合物中的環(huán)孢菌素組分。

但是，這一特定的稱呼是用來包括環(huán)孢菌素族的所有各個成員以及兩種或多種個別的環(huán)孢菌素的混合物在內，無論是天然的或是合成的。

如上所述，環(huán)孢菌素的活性是作為免疫抑制劑起作用，并且有增強或恢復淚腺流淚的作用。

如果能提高環(huán)孢菌素在淚腺中的吸收，則可以增強這一活性。本發(fā)明提供了一種在淚腺及其它眼表面組織中產生最佳環(huán)孢菌素A濃度的制劑的方法。

遺憾的是，環(huán)孢菌素在水中的溶解度極低，而且如美國專利5,051,402中所說明的，制備含有溶在水介質中的環(huán)孢菌素的藥物組合物，被看作是不僅很難，而且實際上是不可能的。

根據(jù)報道，環(huán)孢菌素在水中的溶解度對于環(huán)孢菌素A是在約20μg/ml至30μg/ml之間。因此，至今所制得的摻加環(huán)孢菌素的制劑均為含乙醇的油質溶液。但是，這些制劑的生物利用率局限于口服制劑，據(jù)信這是由于環(huán)孢菌素在與水(例如在患者的口中或眼中)接觸后立即以固體的形式分離。

在環(huán)孢菌素的注射制劑的情形，在靜脈內用藥之前必須先用生理鹽水將其稀釋，但這很可能造成環(huán)孢菌素沉淀，因此可以認為不適合靜脈用藥。

曾經使用表面活性劑(例如聚氧乙烯化的蓖麻油)作為注射制劑的增溶劑，以便防止環(huán)孢菌素分離。但是這也可能造成安全問題(見美國專利5,051,402)。

如果環(huán)孢菌素能夠有效地給藥，則其實際效率將會大大提高，例如，環(huán)孢菌素在治療貝切特綜合癥的眼部癥狀方面的效力。但是，如果以口服方式來治療這些病癥，則由于全身循環(huán)伴隨的副作用可能會產生有害的反應，例如多毛癥或腎機能障礙。

另一方面，如果將含有環(huán)孢菌素的油質制劑直接施用到眼上，則可能產生刺激作用或者可見視野混濁。這一點再加上配制環(huán)孢菌素的困難限制了它在制劑中的應用，而這些制劑在角膜移植術期間和治療皰疹性角膜炎及春季結膜炎中應該是有用的。

在此以前，正如美國專利5,051,402一樣，曾經試圖在水基溶劑體系中溶解足夠的環(huán)孢菌素，以便達到對于治療有效的濃度。重要的是，這種溶劑體系不含任何表面活性劑，例如聚氧乙烯化的蓖麻油。

從概念上講，將環(huán)孢菌素溶在水基溶劑中的目的是使它能與體液接觸，而體液只對水基溶劑體系起稀釋作用，這就有希望避免環(huán)孢菌素在與體液中的水份接觸時立即沉淀。

為了直接用于眼內，曾經將環(huán)孢菌素與許多種可藥用的賦形劑一起配制，例如動物油、植物油、合適的有機或水基溶劑、人工眼淚溶液、天然或合成的聚合物或合適的膜。

可以單獨或組合使用的這些可藥用的賦形劑的具體實例包括橄欖油，花生油，蓖麻油，礦物油，凡士林，二甲基亞砜，Chremophor，脂質體或類脂質體產品，或者硅氧烷流體。

總之，為了制備出藥物組合物，使其中含有溶在水介質中或配成油質溶液形式的環(huán)孢菌素，已作出了很大努力。但正如尚無商業(yè)產品問世所表明的，至今仍未得到成功的制劑。

如上所述，已報道過環(huán)孢菌素在含有諸如橄欖油、花生油和/或蓖麻油等高級脂肪酸甘油酯的油質制劑中有一定的溶解度。這些制劑在施用到眼中時常常產生不舒服的感覺，這是因為上述油類的特性是有刺激作用或粘稠。