[發(fā)明專利]動脈粥樣硬化和其它心血管疾病及炎癥的治療方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95194077.5
• 申請日: 1995-05-10
• 公開（公告）號: CN1152869A
• 公開（公告）日: 1997-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·M·梅福德;R·W·阿歷山大;S·帕塔沙拉菲;B·V·克恩;M·K·奧弗曼
• 申請（專利權(quán)）人: 埃莫里大學
• 主分類號: A61K31/21
• 分類號: A61K31/21;A61K31/40;A61K38/06;C07C327/00;C07C327/36;C07C333/16;C07C333/20;C07C333/24;C07C333/32;C07D207/04;C07K5/09
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,羅才希

發(fā)明背景

本申請是關(guān)于動脈粥樣硬化及其它心血管疾病和炎癥的治療方法和組合物。

白細胞與內(nèi)皮的粘附是許多炎癥早期的基本事件，這些炎癥包括動脈粥樣硬化，自身免疫疾病，細胞和病毒感染等。當內(nèi)皮細胞表面可誘導的粘附分子受體與免疫細胞表面相應(yīng)配體作用時，白細胞就開始向內(nèi)皮募集。血管內(nèi)皮細胞決定哪種白細胞可以募集(如單核細胞，淋巴細胞或中性白細胞)，這是通過選擇性表達特異的粘附分子，如血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)，胞內(nèi)粘附分子-1(ICAM-1)和E-選擇素。在動脈粥樣硬化的最早階段，VCAM-1在內(nèi)皮上產(chǎn)生定位表達，選擇性地募集表達有整合素對應(yīng)受體VLA-4的單核白細胞。因為VLA-4選擇性地表達于單核細胞和淋巴細胞，但在中性白細胞不表達。因此VCAM-1對介導單核白細胞的選擇性粘附很重要。接下來白細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽瓨?foamy)巨噬細胞，導致合成許多炎癥細胞因子，生長因子和趨化因子，趨化因子有助于擴大白細胞和血小板募集，平滑肌細胞增殖，內(nèi)皮細胞激活，和細胞外基質(zhì)合成，這是正在成熟的動脈粥樣硬化灶特點。

有過這樣的假設(shè)，由反應(yīng)性氧物質(zhì)類(reactive?oxygen?species)將低密度脂蛋白(LDL)修飾為氧化型LDL(ox-LDL)是動脈粥樣硬化起始和發(fā)展的中心事件。Steinber，et?al.，N.Engl.J.Med.1989；320：915-924。氧化型LDL結(jié)構(gòu)復雜，至少包括幾個化學上各不相同的被氧化物質(zhì)，每一物質(zhì)，單獨或結(jié)合起來，可以調(diào)節(jié)細胞因子-激活的粘附分子的基因表達。脂肪酸氫過氧化物如亞油基(linoleyl)氫過氧化物(13-HPODE)就是自由脂肪酸被脂氧化酶氧化產(chǎn)生的，是氧化LDL的重要成分。

當培養(yǎng)的人血管內(nèi)皮細胞被脂多糖(LPS)和細胞因子，如白介素-1(IL-1)，腫瘤壞死因子(TNF-α)激活后，可以表達VCAM-1。這些因子對細胞粘附分子表達的激活并不是選擇性的。圖1闡明了細胞因子激活血管內(nèi)皮細胞中VCAM-1基因表達的過程。

血管內(nèi)皮細胞中，細胞因子通過氧化還原敏感性調(diào)節(jié)因子如NF-κB對血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)基因表達進行調(diào)節(jié)的圖示(IκB是抑制性亞單位；?NF-κB是核因子κB；NH₃指蛋白的氨基末端，RNA?PolII是RNA聚合酶II)。

通過對人VCAM-1基因上控制基因表達的調(diào)節(jié)元件進行分子分析，表明了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子核因子-κB(NF-κB)起重要作用，或?qū)ρ趸€原敏感的VCAM-1基因表達的調(diào)節(jié)中；NF-κB類似的結(jié)合蛋白起重要作用。轉(zhuǎn)錄因子是-些蛋白分子，它們在核內(nèi)通過與特定的DNA序列“增強子”結(jié)合，可以激活或抑制基因的表達，增強子-般位于基因啟動子區(qū)附近，啟動子是RNA合成起始的地方。核因子κB是-種廣泛表達的多亞基轉(zhuǎn)錄因子，在幾種細胞系中可以被大量不同的炎癥介質(zhì)如TNF-α，??IL-1β，細菌內(nèi)毒素和RNA病毒等激活。它在介導炎癥及其它應(yīng)激信號向核內(nèi)調(diào)節(jié)器傳導過程中起重要作用。盡管激活NF-κB的準確生化信號不清楚，但這個轉(zhuǎn)錄因子可以整入許多動脈粥樣硬化危險因子和病原因子引起的共同分子通路中，如高血脂、吸煙、高血壓和糖尿病。

重要的是，NF-κB在血管內(nèi)皮細胞中被各種信號的激活可以被抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸和吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽特異性地抑制。(參見U.S.S.N.07/969,934，現(xiàn)已獲許)這又引出下面的假設(shè)，氧離子基在NF-κB的激活中通過尚未闡明的氧化-還原機制發(fā)揮作用。又因為NF-κB類似的增強子元件也能以氧化-還原敏感方式調(diào)節(jié)VCAM-1啟動子的轉(zhuǎn)錄，所以動脈粥狀硬化損傷中，通過這種氧化-還原敏感的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，氧化應(yīng)激反應(yīng)對VCAM-1基因表達的調(diào)節(jié)起重要作用。

有過這樣的假設(shè)，由反應(yīng)性氧物質(zhì)類(reactive?oxygen?species)將低密度脂蛋白(LDL)修飾為氧化型LDL(ox-LDL)是動脈粥樣硬化起始和發(fā)展的中心事件。Steinber，et??al.，N.Engl.J.Med.1989；320：915-924。氧化型LDL結(jié)構(gòu)復雜，至少包括幾個化學上各不相同的被氧化物質(zhì)，每一物質(zhì)，單獨或結(jié)合起來，可以調(diào)節(jié)細胞因子-激活的粘附分子的基因表達。脂肪酸氫過氧化物如亞油基(linoleyl)氫過氧化物(13-HPODE)就是自由脂肪酸被脂氧化酶氧化產(chǎn)生的，是氧化LDL的重要成分。