[發(fā)明專利]唑酮類氨磺酰衍生物抗螺桿菌劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95194022.8
• 申請日: 1995-07-05
• 公開（公告）號: CN1068878C
• 公開（公告）日: 2001-07-25
• 發(fā)明（設計）人: J·希爾斯;R·A·施托克布羅克斯;J·H·莫斯特曼斯;L·J·E·范德韋肯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/41;A61K31/44;A61K31/495;C07D249/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠

本發(fā)明涉及作為有效抗螺桿菌劑(Helicobacter)的取代的唑酮(azolone)衍生物。

US-4,791,111公開了具有類似于本發(fā)明化合物結構的唑酮類化合物。這類化合物是制備[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-2-基]甲基]-1H-咪唑和-1H-1,2,4-三唑的中間體。

在US-4,931,444中記載了具有抑制5-脂氧合酶活性的取代的唑酮衍生物。這些化合物以其有益的抗螺桿菌活性為特征。

在根除螺桿菌方面，包括分別給予兩種抗菌藥物的二重治療并不是滿意的，這是由于下述的一種或多種原因：低的根除速度，眾多的副作用和螺桿菌產生抗菌性。包括給予兩種抗菌劑和鉍化合物的三重治療雖然是有效的，但對患者有諸多要求而且也有副作用。本發(fā)明的化合物在用于Helicobacter?pylori及相關種的單一治療方面是有效的。

本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體，

其中Y是CH或N；R¹,R²和R³各自為H或C_1-4烷基；R⁴和R⁵各自為H，鹵素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基；R⁶是C_1-4烷基；或任意取代有鹵素，C_1-4烷基羰基氨基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基或硝基的苯基；Z是C=0或CHOH；和是如下的基團：

上面所說的鹵素是指氟，氯，溴和碘；C_1-4烷基是指有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基；C_1-6烷基類似上面定義的C_1-4烷基和包括有5-6個碳原子的較高級的同類物如戊基和己基。

術語藥學上可接受的加成鹽是指通式(Ⅰ)化合物可以形成的無毒的有治療活性的加成鹽形式。具有堿性的通式(Ⅰ)化合物的游離堿形式以常規(guī)方法用適當量的合適酸處理，可以轉化成相應的有治療活性的、無毒的酸加成鹽形式。合適的酸包括，例如無機酸如氫鹵素如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥萘酸等。上面所述的加成鹽也包括穩(wěn)定形式的通式(Ⅰ)化合物及其鹽的溶劑化物。這樣的溶劑化物例如是水合物，醇合物等。

術語立體化學異構體形式是指通式(Ⅰ)化合物可以具有的不同的異構體以及構象異構體。除非另有說明或指定，化合物的化學名稱是指所有可能的立體化學異構體和構象異構體形式的混合物，該混合物含有基本分子結構的所有非對映體，對映體和/或構象體。通式(Ⅰ)化合物的所有立體化學異構體形式不論是純的形式或者彼此的混合物形式都包括在本發(fā)明范圍之內。

每個手征中心的絕對構型可以用立體化學描述符R和S表示。有兩個手征中心的化合物，按照化學文摘規(guī)定用R*和S*表示相對立體描述符(Chemical?Substance?Name?Selection?Manual(CA),1982Edition,Vol.Ⅲ,Chapter?20)。

本發(fā)明的某些化合物可以存在不同的互變形式，所有這些互變形式都包括在本發(fā)明的范圍內。

第一組有趣的化合物是其中R⁴為鹵素和R⁵為氫的通式(Ⅰ)化合物。第二組有趣的化合物是其中為通式(a-1)或(a-2)的通式(Ⅰ)化合物。

第三組有趣的化合物是其中Y為N和R¹為氫的通式(Ⅰ)化合物。

第四組有趣的化合物是其中R²為C_1-4烷基和R³為氫的通式(Ⅰ)化合物。

第五組有趣的化合物是其中R⁶為C_1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物。