[發明專利]制備2－(1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基)－2,4,5,6－四氫－1H－苯并[DE]異喹啉－1－酮及其中間產物的方法無效
| 申請號： | 95194002.3 | 申請日： | 1995-07-01 |
| 公開（公告）號： | CN1048727C | 公開（公告）日： | 2000-01-26 |
| 發明（設計）人： | C·A·德沃拉克;B·A·克瓦爾茨克 | 申請（專利權）人： | 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司 |
| 主分類號： | C07D453/02 | 分類號： | C07D453/02;//A61K31/435 |
| 代理公司： | 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 | 代理人： | 全菁 |
| 地址： | 瑞士*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 制備 氮雜雙環 2.2 de 喹啉 及其 中間 產物 方法 | ||
本發明涉及制備2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮(式2)和2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮(式1)化合物及其可作藥用鹽的新方法。
這些化合物、其可作藥用的鹽、各種立體異構體及立體異構體的混合物是有效的5-HT3受體拮抗劑，可用于治療嘔吐、胃腸道疾病、焦慮/抑郁癥以及疼痛。
另外，2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其鹽、其各種立體異構體及其混合物可用于制備2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮。美國專利5,202,333敘述了一些不同于本發明的這些5-HT3拮抗劑的使用方法及其制備方法。
本發明所涉及的一個方面是制備式2的2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其鹽和各種立體異構體的方法，該方法包括：
(A)使2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6，-六氫-1H-苯并[de]-異喹啉-1-酮脫水，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮；
(B)選擇性地分離2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮成單個立體異構體；
(C)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為可作藥用的酸加成鹽；和
(D)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為非鹽形式。
本發明涉及的第二個方面是制備式1的2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其可作藥用的鹽、各個立體異構體和其混合物的方法，該方法包括：
(A)使2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6，-六氫-1H-苯并[de]-異喹啉-1-酮脫水，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮；
(B)使2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮氫化，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮的非對映混合物；
(C)選擇性地分離2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為各個立體異構體或其混合物；
(D)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為可作藥用的酸加成鹽；
(E)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮的酸加成鹽為非鹽形式。
本發明涉及的第三個方面是制備2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3aS，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其可作藥用的鹽的方法，該方法包括：
(A)在惰性環境下用活性催化劑處理2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3aR，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3aS，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮；和
(B)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3aS，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為可作藥用的酸加成鹽；和
(C)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3aS，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為非鹽形式。
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