[發明專利]制備2－(1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基)－2,4,5,6－四氫－1H－苯并[DE]異喹啉－1－酮及其中間產物的方法

無效

• 申請號: 95194002.3
• 申請日: 1995-07-01
• 公開（公告）號: CN1048727C
• 公開（公告）日: 2000-01-26
• 發明（設計）人: C·A·德沃拉克;B·A·克瓦爾茨克
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;//A61K31/435
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 全菁

1.制備式2的2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其鹽和各種立體異構體的方法，該方法包括：

(A)使2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮脫水，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮；

(B)選擇性地分離2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮成單個立體異構體；

(C)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為可為藥用的酸加成鹽；和

(D)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為非鹽形式。

2.根據權利要求1的方法，其中2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮，且將其脫水，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮。

3.根據權利要求1或2的方法，其中用鹽酸或硫酸催化脫水。

4.制備式2的2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其鹽和單個立體異構體的方法，該方法包括：

(A)還原2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮的非對映混合物；

(B)使2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮的非對映混合物脫水，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮；

(C)選擇性地分離2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為單個立體異構體；

(D)選擇地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為可作藥用的酸加成鹽；及

(E)選擇性地轉化2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，4，5，6-四氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮為非鹽形式。

5.根據權利要求4的方法，其中2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮為(S)-2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。

6.根據權利要求4或5的方法，其中的還原包括(i)催化氫化(S)-2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮的非對映體混合物，然后(ii)用化學還原劑與2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮的非對映體混合物進一步反應，產生2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基)-3-羥基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮的非對映體混合物。

7.根據權利要求4或5的方法，其中(S)-2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮為其酸加成鹽，化學還原劑為堿金屬氫化物。