[發(fā)明專利]手性化合物及其拆分

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 95193815.0
• 申請(qǐng)日: 1995-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1151731A
• 公開(kāi)（公告）日: 1997-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·麥卡古;S·J·C·泰勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 奇羅斯恩有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/88
• 分類號(hào): C07D211/88;C07D401/04;C07C255/41;C12P41/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 唐偉杰

本發(fā)明涉及手性化合物，這些手性化合物是合成具有藥物活性的戊二酰亞胺的中間體，本發(fā)明也涉及這些手性化合物的拆分。

3，3-二取代戊二酰亞胺的外消旋體，如3-乙基-3-(4-氨基苯)哌啶-2，6-二酮(氨基苯乙哌淀酮)和3-乙基-3-(4-吡啶基)哌啶-2，6-二酮(rogletimide)可有效地治療激素依賴性乳腺癌；見(jiàn)Smith?et?al，Lancet?ii：646(1978)，F(xiàn)oster?et?al，J.Med.Chem.28：200(1985)。這類化合物的作用機(jī)制被認(rèn)為是抑制芳香酶的活性，芳香酶能夠催化雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化；因此這類化合物能夠抑制依賴雌激素生長(zhǎng)的腫瘤。

McCague?et?al，J.Med.Chem.35：3699-3704(1992)公開(kāi)了rogletimide衍生物，包括5-烷基衍生物，它們具有改進(jìn)的芳香酶抑制作用。Ogbunude?et?al，Chirality?6：623-626(1994)報(bào)道了氨基苯乙哌啶酮、rogletimide和環(huán)己基氨基苯乙哌啶酮的對(duì)映異構(gòu)體的體外芳香酶抑制作用。

Graves?et?al，Endocrinology?105：52(1979)透露，這些化合物的(R)型對(duì)映異構(gòu)體是比(S)型更為有效的芳香酶抑制劑。因而(R)型對(duì)映異構(gòu)體很可能是外消旋體中的活性組分，有必要研究它們的制備方法。

氨基苯乙哌啶酮和rogletimide的單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體可分別用酒石酸鹽的多次重結(jié)晶和來(lái)源于樟腦的手性助劑來(lái)制備；見(jiàn)Finchet?al，Experientia?31：1002(1975)，和McCague?et?al，J.Chem.Soc.Perkin?Trans.1：196-8(1989)。也可用以酒石酰胺和三酰基纖維素為基礎(chǔ)的手性固定相色譜法進(jìn)行分離。可是，這些方法不適于大規(guī)模的制造單對(duì)映體原料藥。

WO-A-9304058公開(kāi)了一種制備這類戊二酰亞胺化合物的方法，是用戊二酸二酯進(jìn)行生物催化拆分。只有位阻小的酯官能團(tuán)能被適宜的生物催化劑水解，催化劑所具有的對(duì)映專一度表明，生物催化劑能夠區(qū)分季碳原子上的芳基，乙基和羧酸酯取代物。rogle-timide的前體只有中等專一性，生物轉(zhuǎn)化物很容易轉(zhuǎn)變成rogle-timide且意味著會(huì)使對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量增加。

在WO-A-9304058中，用于生物轉(zhuǎn)化的底物是一個(gè)二酯，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的腈酯(見(jiàn)權(quán)利要求1中的式II，但R不是氫)為滿意的底物。所需的對(duì)映異構(gòu)體很容易被分離出，也很容易環(huán)化，如用酸，生成與WO-A-9304058中相同的產(chǎn)物(I)。

按照本發(fā)明，將式II的腈酯用商業(yè)上可買到的酯酶進(jìn)行有效生物催化拆分是可行的。

通過(guò)酯官能團(tuán)的生物催化水解可拆分出好的對(duì)映專一性物質(zhì)。因而，適宜的酶能夠區(qū)分季碳原子上的芳基、乙基和腈取代基。更具體講，消旋的式II化合物與對(duì)映專一性的酯酶反應(yīng)，該酶通過(guò)與另一種對(duì)映異構(gòu)體生成相應(yīng)的可分離的酸(II∶R＝H)而使混合物中富含一種對(duì)映異構(gòu)體；用酒石酸或常用的來(lái)源于樟腦的手性助劑進(jìn)一步拆分，使部分富含物的量增加。

作為生物轉(zhuǎn)化的底物，式II中R為酯化基團(tuán)，適宜的為可含至10個(gè)碳原子的烷基，如直鏈烷基，支鏈烷基，芳基烷基和被例如鹵素選擇性取代的芳基。為了本發(fā)明的目的，最簡(jiǎn)單的烷基(R＝甲基或乙基)是適宜的，就簡(jiǎn)化的化學(xué)方法而言也是優(yōu)選的。生物轉(zhuǎn)化后的環(huán)合反應(yīng)中，R可以是H；或者根據(jù)所需的對(duì)映異構(gòu)體，R可以不變。

X和Z各自為H或有機(jī)基團(tuán)。?X可以是，例如C_1-10烷基，如乙基。Z優(yōu)選的是H或C_1-10烷基，例如制成的5-烷基產(chǎn)物，式I化合物可以是任何芳香梅抑制劑如氨基苯乙哌啶酮(I∶X＝乙基，Y＝4-氨基苯基，Z＝H)或其類似物，例如上述特定化合物或異丙基苯乙哌啶酮。式I化合物也可以是降壓藥如異博定的中間體。?Y(或反應(yīng)式中的Ar)定義為環(huán)狀基團(tuán)，例如，可以是包括任何取代物在內(nèi)的、最多為12個(gè)碳原子的芳基，碳環(huán)或雜環(huán)基。Y優(yōu)選為二甲氧苯基，4-吡啶基，4-氨基苯基(選擇性N-保護(hù)的)，異丙基—苯基或環(huán)己基苯基。特別是Y＝氨基苯基的前體物質(zhì)，Y也可以是硝基苯基，例如通過(guò)催化氫化而成氨基苯基；(R)-3-乙基-3-(4-硝基苯基)吡啶-3，6-二酮為一新化合物。Y為硝基苯基的式II化合物具有特別好的生物轉(zhuǎn)化率。