[發明專利]在無菌條件下濾過性穩定微粒

無效

• 申請號: 95193733.2
• 申請日: 1995-06-20
• 公開（公告）號: CN1151114A
• 公開（公告）日: 1997-06-04
• 發明（設計）人: M·拉伯里;J·瓦庫斯;T·維勒施艾;M-C·比斯雷
• 申請（專利權）人: 羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 王杰

本發明涉及粒徑非常小、除了具備易于在毛細血管內血流中流動這一優點以外還具備穩定性、能夠被無菌過濾和能夠被凍干諸多優點的微粒。

專利申請EP?523?183、EP?520?888和EP?520?889描述了具備可注射優點的小球形顆粒。然而，如此制成的微粒的平均粒徑約為50-500nm并且在不出現產率減損明顯的情況下無法通過無菌過濾實現無菌化和/或由于其穩定性不足而無法被凍干。

在Eur.J.Pharm.Biopharm.，39(5)，173-191(1993)中，其它人審閱了目前適用于藥品工業中微粒的領域的技術。在第182頁，明確指出從未有人描述過微粒懸浮液的無菌過濾。

業已發現，這也正是本發明的目的，可以制備其平均直徑為其中95％小于100nm、更具體地其平均直徑為20-75nm并且因此可在不使產率減損的條件下被0.22μm濾器無菌過濾的顆粒。此外，這些顆粒比先有技術得到的顆粒更為穩定并且可以在不產生顆粒附聚現象的條件下被凍干。

按照本發明，微粒含有至少一種憎水，非水溶性和非水分散性、可在磷脂和膽汁酸鹽的水溶液或水分散體中被乳化的聚合物或共聚物.

按照本發明，活性組分可以與聚合物或共聚物一起被導入微粒之中。

作為實例，磷脂選自天然的，合成的或半合成的磷脂，更具體地，可選用卵磷脂(磷脂酰膽堿)如雞蛋或純大豆中的卵磷脂(卵磷脂E100^、卵磷脂E80^、Phospholipons^如Phospholipon?90^)、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰絲氨酸、磷酯酰肌醇、磷脂酰甘油、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚酰甘油磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷酯酰膽堿、磷脂酸或其混合物。

按照本發明，舉例來說，膽汁酸鹽為由膽酸衍生的鹽，尤其是選自膽酸鹽、?；悄懰猁}、甘膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、脫氧甘膽酸鹽、脫氧牛磺膽酸鹽、?；蛆Z脫氧膽酸鹽、脫氫膽酸鹽或這些鹽的衍生物或其混合物。有利的作法是使用其鈉鹽。

憎水性、非水溶性和非水分散性聚合物或共聚物可以選自生物相溶性和生物可降解性聚合物如乳酸或乙醇酸聚合物及其共聚物，或分子量優選為1000-200000的聚乳酸/聚環氧乙烷(或環氧丙烷)共聚物，多羥基丁酸的聚合物，含至少12個碳原子的脂肪酸的聚內酯或聚酐。

本發明的微粒完全適用于憎水活性組分的應用場合。能夠被利用的活性組分選自范圍廣泛的用于醫學或獸醫的藥物。它們可選自用于化妝品業、食品業的組分或選自診斷試劑。

作為實例，令藥品工業感興趣的活性組分可以選自、但不限于抗風濕藥，非類固醇消炎藥、止痛藥、鎮咳藥、治療精神病藥、類固醇、巴比土酸、抗生素、抗過敏藥、抗哮喘藥、抗痙攣藥、抗分泌藥、心血管藥和腦血管擴張劑、健腦藥和健肝藥、胃腸道治療劑、抗癌藥或抗病毒劑、維生素、避孕藥、疫苗…。

按照本發明，微?？梢酝ㄟ^溶劑蒸發技術由其中被加入了含活性組分和憎水性、非水溶性和非水分散性聚合物或共聚物的非混溶性有機相的磷脂和膽汁酸鹽的水分散體或溶液得到。該混合物經過預乳化后被均化，蒸除有機溶劑后得到尺寸很小的微粒的水懸浮液。

實施例將對該方法的實施作更詳細的描述。

非混溶性有機相優選自可作為所選用的聚合物體系良好溶劑的揮發性溶劑。例如可選用酯尤其是乙酸乙酯、氯代溶劑如CH₂Cl₂或氯仿，或選自酮如甲乙酮。

一般地，活性組分優選占導入的聚合物數量約25％(重)。不過該數值可以改變，視需要而定可以更低或甚至多達被加入的聚合物或共聚物的50％(重)。

非混溶的有機相中活性組分與聚合物或共聚物占溶液重量的0.1-7％(重)。

由磷脂和膽汁酸鹽的水分散體或溶液構成的水相有利地以摩爾比1/1含有這些組分。不過該比值可以變化，從而使磷脂與膽汁酸鹽的摩爾比為0.1-1。

水相的組成是磷脂與膽汁酸鹽總量占溶液的0.2-2％(重)。

選擇有機相與水相的相對數量以便使有機相占水相的20-60％(體積)。

在不出現阻塞現象并且以高產率的方式過濾如此得到的微粒。借助孔隙率遞減的濾器進行階式過濾，隨后，用0.22μm的濾器進行最后過濾。

優選地，于過濾之后，在一種或多種防冷凍劑存在下凍干所得到的懸浮液，該防冷凍劑構成凍干懸浮液的約5％(重量/體積)。