[發(fā)明專利]5－羥色胺拮抗劑的新應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95192946.1
• 申請日: 1995-04-06
• 公開（公告）號(hào): CN1084618C
• 公開（公告）日: 2002-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: W·米勒;T·施特拉茨
• 申請（專利權(quán)）人: 諾瓦蒂斯有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/445
• 分類號(hào): A61K31/445;A61K31/415;A61K31/46;A61P21/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,譚明勝

本發(fā)明涉及5HT₃拮抗劑的新應(yīng)用。

下面將介紹的化合物系本發(fā)明之化合物。

5HT₃拮抗劑是一類阻斷5HT₃受體的化合物。其例包括比利時(shí)專利897117，900425和901274所述化合物。其中所述這些化合物稱為5HT₃受體拮抗劑，或5-羥色胺M受體拮抗劑(5-羥色胺M受體已再分類為5HT₃受體)。

本發(fā)明化合物的其它類型，是例如歐洲專利公開號(hào)13138A，200444A和214772A，以及英國專利公開號(hào)2153821所公開過的化合物。

各種來源公開的5HT₃拮抗劑有很廣泛的不同用途，例如用于治療內(nèi)臟疼痛、偏頭疼、血管及集結(jié)性頭疼、三叉神經(jīng)疼、心律不齊、5-羥色胺誘導(dǎo)的胃腸功能紊亂(包括抗癌劑引起的嘔吐)、焦慮癥與緊張相關(guān)的精神紊亂、抑郁癥、識(shí)別紊亂癥、社交孤僻癥、恐慌發(fā)作、曠野恐怖癥、肺栓塞、鼻炎或5-羥色胺誘導(dǎo)的鼻病，用于提高警覺性，或者用于治療由誘導(dǎo)依賴性藥物引起的藥癮癥。有些治療嘔吐的該拮抗劑已引入市場。

目前出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對患纖維肌痛癥的患者有明顯的改善作用，該病的主要癥狀包括疼痛以及功能性和植物神經(jīng)性紊亂，且持續(xù)時(shí)間超過治療時(shí)間。

纖維肌疼(也稱為纖維織炎，或統(tǒng)稱腱肌病)是很普遍的一種疾病，其特征是運(yùn)動(dòng)器官的各部位疼痛、僵硬，特別是對壓力很敏感的腱插入和腱鞘部位，而且還出現(xiàn)功能性和植物神經(jīng)性紊亂、以及出現(xiàn)抑郁癥狀、神經(jīng)官能癥等神經(jīng)病理狀況。

功能性癥狀的例子是睡眠失調(diào)，頭疼、偏頭疼、暈眩感覺、功能性呼吸和心臟不適、胃腸道紊亂和尿痛。植物神經(jīng)性癥狀的例子是肢端發(fā)涼、多汗、嘴發(fā)干、皮層劃痕現(xiàn)象、發(fā)抖、呼吸性心律失常，和直立困難。

纖維肌痛癥的治療是困難的且不能令人滿意。該病尚無有效治療法可用。曾試圖使用止痛藥和非類固醇抗炎藥止痛均不成功。很高劑量的肌松劑也僅表現(xiàn)出有限的活性，而且，高劑量也誘導(dǎo)嚴(yán)重付作用，不得不停止使用。也曾建議使用阿米替林之類的抗抑郁藥，它們對患者的某些亞群體表現(xiàn)出一些活性，但該活性會(huì)很快降低。

本發(fā)明化合物包括游離形式或可藥用之鹽或配合物形式的式I化合物，

其中

R₁是氫，鹵素，羥基，烷氧基(1-4C)，氨基，烷(1-4C)氨基或二烷基(1-4C)氨基；

R₂是氫，烷基(1-7C)，鏈烯基(3-6C)，炔基(3-10C)，環(huán)烷基(3-7C)，環(huán)烷基(3-7C)烷基(1-4C)，苯基，苯烷基(1-3C)，烷基(1-6C)羰基，烷基(1-6C)氧羰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，或單、雙烷基(1-6C)氨基甲酰基或氨磺酰基；

X是CH或N，

Y是NR₃或O，其中R₃是氫或烷基(1-6C)，或

X+Y連在一起是C-A-N或C-A-CH，其中A是CH＝CH或-(CH)_m-，m是2或3；

n是0、1或2；

Z是式(a)基團(tuán)，其中：o是0，p是0、1或2，并且q是0、1或2；或

o是1，p是0，而q是0或1；且

R₄是氫，烷基(1-7C)，環(huán)烷基(3-6C)，

由鹵素、烷基(1-4C)或烷氧基(1-4C)任選單或

雙取代的苯基烷基(1-4C)；或者Z是式(b)基團(tuán)，其中：o’是1、2或3，p’是0或1，而q’是0或1；或者Z是式(c)或(d)基團(tuán)，

其中：R₅、R₆和R₇之一是氫，烷基(1-6C)，環(huán)烷基(3-7C)，

??????鏈烯基(2-6C)，苯基或苯烷基(1-3C)，而其余

??????兩個(gè)各自是氫或烷基(1-6C)，其前提條件是當(dāng)n是0，

??????而y是NR₃或與X一起為N-A-C時(shí)，Z不能是(d)。

R₁優(yōu)選為氫或甲氧基。

R₂優(yōu)選為氫或烷基(1-7C)。