[發(fā)明專利]含聚硫脲的藥物制劑及其使用方法

無效

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• 申請日: 1995-01-03
• 公開（公告）號: CN1070180C
• 公開（公告）日: 2001-08-29
• 發(fā)明（設計）人: M.J.穆里斯;W.A.福里德斯;W.J.克魯皮爾;N.P.皮特;A.D.加爾尼
• 申請（專利權(quán)）人: 默里爾藥物公司;陶氏化學公司
• 主分類號: C07C335/16
• 分類號: C07C335/16;C07C335/20;A61K31/17
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 杜京英

本發(fā)明涉及含聚硫脲低聚物的藥物制劑及使用方法。聚硫脲低聚物是陰離子化合物，它尤其在抗人類免疫缺陷病毒活性方面是有益的。并且因此使得這些低聚物可用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。

本發(fā)明背景

為了發(fā)展對人類和動物病毒感染的治療和治愈工作，目前，大量研究正在進行中。人類AIDS和AIDS相關(guān)復征(ARC)的發(fā)病率正以令人驚恐的速度顯著增加。對于患AIDS的人來說，其五年存活率是令人沮喪的并且由于感染使得免疫系統(tǒng)嚴重受損的AIDS病人受到許多機會致病菌，包括Kaposis?sarcoma和Pneumocystiscarninii?pneumonia的感染。還不知道怎樣治愈AIDS并且通常的治療大多缺乏足夠的有效證據(jù)，并具有許多不適宜的副作用。由于對該病的恐懼，已引起社會對那些患病或懷疑患病者的排斥和歧視。

在1990年10月31日發(fā)行的南非專利09/0094中已公開了一種精制肝素，一種硫酸化多糖，通過相互作用結(jié)合到負責細胞認別的病毒蛋白質(zhì)上并且對宿主細胞感染提供有限的抑制作用。然而，肝素引起某些副作用，明顯的有出血和增加血凝時間以及血小板減小。對于患有活動性出血，或患有血友病，紫癜，血小板減少癥，顱內(nèi)內(nèi)血，細菌性心內(nèi)膜炎，活動性結(jié)核病，毛細血管通透性增加，胃腸道潰瘍性損傷，嚴重高血壓，先兆流產(chǎn)或內(nèi)臟癌的病人，禁忌使用肝素。血友病患者尤其禁忌使用，而很多這樣的個體是HIV陽性。

很久以來已認識到，某些合成的水溶性聚合物表現(xiàn)出廣泛的生物活性〔R.M.Ottenbrite在“Biological?Activities?of?Polymers”中，Amer.Chem.Soc.Symp.Ser.,No.182,PP.205-220,eds.C.E.Carraher?and?C.G.Gebelein(1982)〕。盡管這種水溶性聚合物的作用機理是未知的，一種假設為聚合物通過離子吸引結(jié)合到病毒的膜上，因此使得病毒不能感染宿主細胞。不幸的是，這些聚合物極端的毒性妨礙了它們的臨床應用。這些聚合物也具有高分子量并且不能通過腎膜。

通過合成低分子量(1,000-10,000)的脂肪族聚合物，已經(jīng)做了許多嘗試來防止毒性的發(fā)生和排泄問題〔R.M.Ottenbrite在“Biological?Activities?of?Polymers”中，Amer,Chem.Soc.Symp.Ser.,No.182,PP.205-220,eds.C.E.Carraher?and?C.G.Gebelein(1982)〕。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些聚合物的毒性低，但抗病毒活性大大降低。這些低分子量的脂肪聚合物可歸類為“隨機盤繞”聚合物。由于骨架連接基團的柔韌性，使得這些聚合物具有不可預見的構(gòu)型。通常，將溶液中隨機盤繞聚合物的構(gòu)型描述為球形的。認為這些隨機盤繞聚合物的抗病毒活性降低是由于聚合物與病毒膜結(jié)合親和力低。

克服隨機盤繞聚合物存在問題的一種方法是提供具有很少自由度的剛性骨架的聚合物。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些手性陰離子低聚物，它們抑制病毒的復制并無肝素和已知聚合物所表現(xiàn)的副作用。這些陰離子低聚物具有有序的陰離子間隔，具有剛性骨架并且是水溶性的。在1991年6月10日提交的共同未決的美國專利申請710,370和1991年7月8日提交的相應的PCT申請PCT/US91/04804中，已作為多分散混合物描述了這種陰離子低聚物，將其中公開內(nèi)容引入本文供參考。在1992年1月9日提交的美國專利申請818,753中作為窄的多或單分散低聚物描述了這種陰離子低聚物，將其中公開內(nèi)容引入本文供參考。

在同時提交的一申請中，描述了某些具有剛性骨架并且具有很少自由度的非手性陰離子聚脲低聚物。

在1956年7月31日發(fā)布的比利時專利544,868中已經(jīng)公開了某些聚硫脲具有抗病毒活性。

本發(fā)明概要

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，聚硫脲低聚物具有抗人類免疫缺陷病毒活性并且因此可用于治療AIDS和ARC。該低聚物包括其可藥用鹽。

因此，本發(fā)明涉及水溶性、剛性骨架的聚硫脲低聚物，它包含下式所示化合物衍生的重復部分：

H₂N-X-NH₂????(Ⅰ)其中X為至少由一個磺酸基取代的二價芳香亞烴基。

本發(fā)明的低聚物在陰離子性磺酸基之間具有有序的陰離子間隔。低聚物的數(shù)均分子量Mn小于10,000。本發(fā)明詳細描述