[發(fā)明專利]酰基胍，其制備方法和應(yīng)用以及含有這類化合物的藥物組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 94119193.1
• 申請(qǐng)日: 1994-12-22
• 公開（公告）號(hào): CN1053899C
• 公開（公告）日: 2000-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Ａ·威謝特;Ｈ－Ｗ·克里曼;Ｈ－Ｊ·朗;Ｊ－Ｒ·施瓦科;Ｕ·阿爾布斯;Ｗ·紹爾茲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 赫徹斯特股份公司
• 主分類號(hào): C07D279/02
• 分類號(hào): C07D279/02;A61K31/54
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 李瑛

本發(fā)明涉及酰基胍類化合物及其藥物上適宜的鹽，它們的制備方法和治療各種急性或慢性局部缺血引起的損害的應(yīng)用以及含有這類化合物的藥物組合物。

酰基胍的重要代表是吡嗪衍生物脒吡嗪，它作為缺鉀性利尿劑用于治療學(xué)中。在文獻(xiàn)中敘述了大量其它的脒吡嗪型化合物，例如，二甲基脒吡嗪或乙基異丙基脒吡嗪。脒吡嗪：R’，R”＝H二甲脒吡嗪：R’，R”＝CH₃乙基異丙基脒吡嗪：R’＝C₂H₅，R”＝CH(CH₃)₂

此外，表明脒吡嗪具有抗心律失常性質(zhì)的調(diào)查研究已有報(bào)告(circulation79，1257-63(1989))。但是，由于這種作用只是微弱的并且伴有血壓降低和鹽尿(Saluretic)效應(yīng)，而這些付作用在治療心律失調(diào)中是有害的，所以妨礙了它們作為抗心律失常藥劑的廣泛使用。

在離體動(dòng)物心臟的實(shí)驗(yàn)中也已經(jīng)獲得了脒吡嗪的抗心律失常性質(zhì)的指示法(Eur.Heart?J.9(suppl.1)：167(1988)(book?ofabstracts))。因此，例如，現(xiàn)已在大鼠的心臟中發(fā)現(xiàn)完全有可能人工抑制由脒吡嗪引起的心室纖維性顫動(dòng)。在此模型中此脒吡嗪更有效力的是上述的脒吡嗪衍生物乙基異丙基脒吡嗪。

美國(guó)專利5091394(HOE89/F288)和已公開的歐洲專利申請(qǐng)0556?674(HOE?92/F?034)敘述了苯甲酰基胍類化合物。

美國(guó)專利3780027要求了從商業(yè)上可得到的環(huán)利尿劑如丁苯氧酸衍生的酰基胍類化合物。相應(yīng)地，報(bào)告了這些化合物有效力的利鹽尿(salidiuretil)活性。

本發(fā)明提供了式I的酰基胍及其藥物上適宜的鹽；其中：

X是羰基、磺酰基，

R(1)是H，未取代的(C₁-C₈)-烷基或被羥基、(C₃-C₈)環(huán)烷基，未取代的或取代的苯基所取代的(C₁-C₈)-烷基，苯基上的取代基為1～3個(gè)選自下列的基團(tuán)F、Cl、CF₃、CH₃、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，

R(2)是H、(C₁-C₄)-烷基。

式I化合物其中：X是磺酰基，R(1)是H、未取代的(C₁-C₈)-烷基或是被羥基、(C₃-C₈)-環(huán)烷基，未取代的或取代的苯基所取代的(C₁-C₈)-烷基，苯基上的取代基為1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)：F、Cl、CF₃、CH₃、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基，R(2)是H、(C₁-C₄)-烷基，和它們的藥物上適宜的鹽，是優(yōu)選的。

特別優(yōu)選的式I的化合物是那些其中的碳酰胍基[-CO-N＝C(NH₂)₂]是在特定的苯核的7位上進(jìn)行取代的化合物。

如果取代基R(1)和R(2)中的一個(gè)含有一個(gè)或幾個(gè)不對(duì)稱中心，這些即可以是S構(gòu)型也可以是R構(gòu)型。化合物可以是光學(xué)異構(gòu)體形式、非對(duì)映體形式、外消旋體形式或是它們的混合物。

指定的烷基取代基可以是直鏈的或支化的。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物的制備方法，該方法包括將式II化合物與胍進(jìn)行反應(yīng)，其中X、R(1)和R(2)具有所述的含義，L是能很容易地進(jìn)行親核取代的離去基團(tuán)。

其中L是烷氧基，優(yōu)選地是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基、氮雜環(huán)基、特別是1-咪唑基的式II的活性酸衍生物較有利地是以本身是已知的方法以下面的碳酰氯(式II，L＝Cl)來(lái)制得，而碳酰氯能夠用本身是已知的方法以下面的羧酸(式II，L＝OH)來(lái)制備例如用亞硫酰氯。