[發明專利]3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的制備方法

在審

• 申請號: 92100040.5
• 申請日: 1992-01-03
• 公開（公告）號: CN1063106A
• 公開（公告）日: 1992-07-29
• 發明（設計）人: 小·F·布朗;F·O·吉納;小·L·L·溫納洛斯基
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,汪洋

本發明涉及制備供β-內酰胺類抗生素用的中間體的方法。具體地講，本發明涉及改進的、制備7-取代氨基-3-外亞甲基頭孢烷（cepham）酯亞砜類化合物的方法。

3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯類化合物是通過已知的兩步法制備的，該方法包括，先將青霉素亞砜酯轉化成氯亞硫酰基氮雜環丁酮，然后使后者環化成3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯。如Kukolja在美國專利4，165，315中所述的那樣，青霉素亞砜酯是用N-氯代鹵代劑轉化成中間體氯亞硫酰基氮雜環丁酮的。Kukolja在美國專利4，081，440中對4-氯亞硫酰基氮雜環丁酮中間體進行了描述并要求對其進行保護。Chou在美國專利4，075，203中描述了3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的制備，該方法的第一步是，在烯化氧和氧化鈣存在下，用N-氯代鹵化劑將青霉素亞砜酯轉化成4-氯亞硫酰基氮雜環丁酮。后來，Chou在美國專利4，289，695中描述了一種改進的、制備3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的方法，其中在第一步中使用了清除酸用的聚乙烯基吡啶交聯聚合物。

Kukolja在美國專利4，052，387中描述了用路易斯酸型弗瑞德-克來福特催化劑、布朗斯臺德質子酸型弗瑞德-克來福特催化劑或用置換型陽離子形成劑使4-氯亞硫酰基氮雜環丁酮環化的方法。后來，Chou在美國專利4，190，724中描述了并要求保護一種改進的方法，該方法包括在含氧化合物如醚、酮或氧化膦存在下，用Kukolja的弗瑞德-克來福特催化劑進行4-氯亞硫酰基氮雜環丁酮的催化環化反應。Copp等人在美國專利4，950，750（在此作為參考引入）中描述了進一步改進的Kukolja方法，該方法包括在Chou的含氧化合物和一種不飽和化合物同時存在下進行弗瑞德-克來福特環化反應，其中所述的不飽和化合物的例子有烯類如1-或2-己烯、非共軛二烯如1，4-己二烯、環烯如環己烯、丙二烯或非共軛環狀二烯如1，4-環己二烯。本發明提供了進一步改進的Kukolja方法，該方法包括在硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯、硝基乙烷和硝基苯存在下進行弗瑞德-克來福特環化反應。

圖1說明在各種條件下4-氯亞硫酰基氮雜環丁酮環化反應速率。

圖2說明圖1的反應速率大小的比較。

根據本發明的方法，在惰性溶劑中，在硝基化合物存在下，使氯亞硫酰基氮雜環丁酮與能與氯亞硫酰基氮雜環丁酮形成配合物的路易斯酸型弗瑞德-克來福特催化劑反應。在一個優選的實施方案中，弗瑞德-克來福特催化劑是氯化錫，硝基化合物為硝基甲烷，并且反應在含氧化合物如醚、酮或氧化膦和鏈烯、環烯、丙二烯類或環二烯存在下進行。以改進的收率和改進的反應速率得到了3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯產物，按分離出的產物計算，收率通常可提高大約2-4%。

本發明的方法提供了式1所示的3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯，

式中A為氨基保護基或下式基團：

式中R為羧酸RCOOH的殘基;R₁為羧基保護基。本發明方法的具體作法是，在基本上無水的條件下，以足以形成式1化合物的時間和溫度，用路易斯酸型弗瑞德-克來福特催化劑處理式2所示的氯亞硫酰基氮雜環丁酮使之環化。

“羧酸的殘基”一詞包括在頭孢菌素和碳頭孢菌素領域中已知的那些7位側鏈和在青霉素領域中已知的那些6位側鏈。通常，這些側鏈為C₁-C₂₀羧酸的殘基，其實例有氫;C₁-C₆烷基，被氰基、羧基、鹵素、氨基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C₁-C₆烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基：

式中a和a′獨立地為氫、鹵素、羥基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鏈烷酰氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、氨基、C₁-C₄鏈烷酰氨基、C₁-C₄烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羥甲基、氨甲基、羧甲基、C₁-C₄鹵代烷基或C₁-C₄全鹵代烷基;下式所示的基團：