[發(fā)明專利]N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 90104580.2
• 申請(qǐng)日: 1990-09-19
• 公開（公告）號(hào): CN1027694C
• 公開（公告）日: 1995-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 惠頓·杰弗里·保羅;巴洛·布魯斯·米歇爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07F9/40
• 分類號(hào): C07F9/40;C07F9/38;C07F9/6509;C07F9/653
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 黃榮生

本申請(qǐng)是申請(qǐng)系列號(hào)508，333（申請(qǐng)日期1990年4月11日）的部分繼續(xù)申請(qǐng)，而508，333是申請(qǐng)系列號(hào)409，478（申請(qǐng)日期1989年9月19日）的部分繼續(xù)申請(qǐng)。

本發(fā)明是關(guān)于β-酮、β-肟和β-肼膦酸酯的一類新的NMDA拮抗劑。另一方面，本發(fā)明還涉及治療癲癇，例如由于中風(fēng)、心搏停止、低血糖、腦或脊髓的物理?yè)p傷所引起的神經(jīng)損傷，神經(jīng)變性疾病，焦慮，并可用于減輕疼痛。此外，本發(fā)明還涉及含有上述NMDA拮抗劑的藥用組合物。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類作用于NMDA受體的興奮性的新的氨基酸拮抗劑及其藥學(xué)上適用的酸加成鹽、藥學(xué)上適用的堿加成鹽、它們的互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，它們可以用下式表示：

式中B代表氫、C_1～4烷基或CF₃;

R₁和R₂各自獨(dú)立地代表氫、C_1～4烷基、環(huán)烷基、烷基苯基、-CF₃、苯基或取代的苯基;

M代表N-O-R₃或N-NH-R₃，其中R₃代表氫、C_1～4烷基或烷基苯基;

A代表亞甲基或三亞甲基橋基，兩者之一可以由直到2個(gè)取代基有選擇地取代，取代基系選自-CF₃、C_1～4烷基、環(huán)烷基、烷基苯基、苯基、取代的苯基;

B代表下述取代基之一：

H₂N-CH-COOZ

或H₂N-CX-COOZ

其中Z代表氫、C_1～4烷基、環(huán)烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基或取代苯基;

X代表烷基、烷基苯基或三氟甲基;

但附有下述條件：

a）在式Ⅰ中，當(dāng)R、R₁和R₂為氫，A為未被取代的亞甲基，并且B代表H₂N-CH-COOZ（其中Z為氫）時(shí)，那么該化合物不以其L-異構(gòu)體形式存在;

b）由R、R₁和R₂所代表的取代基中至少有1個(gè)必須是氫原子;

c）當(dāng)B代表哌嗪衍生物或α-取代的氨基酸時(shí)，那么由R₁和R₂所代表的取代基至少有一個(gè)必須是氫原子;

d）當(dāng)B代表唑酮衍生物時(shí)，那么R必須是氫。

在本申請(qǐng)中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)解釋如下：

a）術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基和C_1～4烷基”是指含有1～4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等;

b）術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基和C_1～4烷氧基”是指含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等;

c）術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指環(huán)己基或環(huán)戊基;

d）術(shù)語(yǔ)“取代的苯環(huán)”是指由直到3個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)：鹵素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、CF₃、OCF₃、OH、CN、NO₂、COOR₃和CONR₃R₄，其中R₃和R₄代表氫或C_1～4烷基。上述取代基可以是相同的或不同的，可以在鄰、間和對(duì)位的任一位置。

e）術(shù)語(yǔ)“烷基苯基取代基”是指下式結(jié)構(gòu)：-（CH₂）m-C₆H₅，其中m為整數(shù)1～3。該苯環(huán)可以直接按上述的方式被取代。

f）術(shù)語(yǔ)“哌嗪衍生物”是指

g）術(shù)語(yǔ)“α-取代的氨基酸”是指H₂N-CX-COOZ

h）術(shù)語(yǔ)“噁唑酮”是指

i）術(shù)語(yǔ)“三烷基氨基”是指，其中n代表數(shù)字2-4，AlK和AlK₁各自獨(dú)立地代表C_1～4烷基。

j）術(shù)語(yǔ)“肟”是指其中M代表N-O-R₃的上述化合物;

k）術(shù)語(yǔ)“肼”是指其中M代表N-NH-R₃的上述化合物;