[發(fā)明專利]N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 90103800.8
• 申請日: 1990-05-25
• 公開（公告）號: CN1027588C
• 公開（公告）日: 1995-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 菲利浦·道斯特;鮑羅·比瓦洛;弗朗科·海迪姆波赫;馬里澳·瓦拉斯;阿爾伯道·波西哥諾里;羅米·羅恩庫西
• 申請（專利權(quán)）人: 法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C323/29;A61K31/165
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 黃澤雄

本發(fā)明涉及N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制備方法，它們作為治療劑的應(yīng)用，和含有它們的藥用組合物的制備方法。

已知其它N-取代的α-氨基羧基酰胺衍生物具有藥理性質(zhì)，如英國專利№1140748描述的那些。該現(xiàn)有技術(shù)制得的化合物用于對如冠狀動脈和動脈粥樣硬化疾病的治療和預(yù)防。此外，它們對于炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療也是適用的。

從EP-A-0038758知道，其它取代的氨基酸衍生物可用作腦啡吠酶抑制劑、止痛劑和降壓藥。

US-A-4049663還公開了其它的取代甘氨酸和丙氨酸的衍生物。這些化合物可用作口服止痛藥。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如此處限定的通式（Ⅰ）N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物以及它們的藥用鹽是有效的抗癲癇、抗帕金森、保護(hù)神經(jīng)、抗抑郁、抗痙和/或催眠的藥劑。

因此，作為第一個(gè)目的，本發(fā)明涉及一種此處限定的式（Ⅰ）化合物或其藥用鹽作為抗癲癇、抗帕金森、保護(hù)神經(jīng)、抗抑郁、抗痙和/或催眠藥劑的應(yīng)用，及式（Ⅰ）化合物或其藥用鹽以其藥用組合物制劑形式作為抗癲癇、抗帕金森、保護(hù)神經(jīng)、抗抑郁、抗痙和/或催眠藥劑的應(yīng)用。

式（Ⅰ）化合物具有以下通式：

其中

R是1-8碳烷基;一個(gè)3-8碳環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基或吡啶環(huán);或是一個(gè)未取代的或被1-4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基團(tuán)取代的苯環(huán);

A是一個(gè)-（CH₂）_m-或-（CH₂）_p-X-（CH₂）_q-基團(tuán)，其中m是1-4的整數(shù)，p和q之一是零且另一個(gè)是零或1-4的整數(shù)，X是-O-、-S-或-NR₄-，其中R₄是氫或1-4碳烷基;

n是零或1;

R₁和R₂分別獨(dú)立地為氫或1-4碳烷基;

R₃是氫、未取代的或被羥基或苯環(huán)取代的1-4碳烷基，該苯環(huán)可任意被1-4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基團(tuán)取代;

R′₃是氫;或R′₃和R₃與相鄰碳原子一起形成一個(gè)3-6碳環(huán)烷基環(huán);

R₅和R₆分別獨(dú)立地為氫或1-6碳烷基;且當(dāng)R為1-8碳烷基時(shí)，A是一個(gè)-（CH₂）_p-X-（CH₂）_q-基，其中p和q皆為零，X同上定義

這些化合物及其鹽以下稱為“活性化合物”和“本發(fā)明化合物”。本發(fā)明包括了式（Ⅰ）化合物的所有可能的旋光異構(gòu)體及其混合物，還包括式（Ⅰ）化合物的代謝物。本發(fā)明進(jìn)一步包括式（Ⅰ）化合物的藥用生物前體和前藥，亦即其分子式不同于式（Ⅰ）、但經(jīng)人們服用后在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化成式（Ⅰ）的那些化合物。

式（Ⅰ）化合物的藥用鹽包括與無機(jī)酸如硝酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸以及磷酸，或有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水楊酸的酸加成鹽。

烷基、烷氨基、烷硫基和烷氧基可以是支鏈的或直鏈的基團(tuán)。當(dāng)R₅和R₆都是烷基時(shí)，R₅代表的烷基可與R₆代表的烷基相同或不同。

鹵原子優(yōu)選氟、氯或溴，尤其是氟或氯。

1-8碳烷基最好是1-6碳烷基。

1-6碳烷基最好是1-4碳烷基。

1-4碳烷基是如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基。

1-6碳烷氧基是如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。

3-8碳環(huán)烷基最好為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。

3-6碳環(huán)烷基環(huán)最好為環(huán)丙基或環(huán)戊基環(huán)。

噻吩基環(huán)是如2-或3-噻吩基環(huán)。

吡啶基環(huán)是如2-、3-或4-、尤其是3-吡啶基環(huán)。

呋喃基環(huán)是如2-或3-呋喃基環(huán)。

取代苯基環(huán)最好是由1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、1-4碳烷基和三氟甲基的取代基取代的苯環(huán)。